Klik – en de moleculen zitten aan elkaar vast

Nobelprijs Scheikunde Een trio wetenschappers is onderscheiden voor hun onderzoek dat het mogelijk maakt om met een eenvoudige reactie complexe moleculen te bouwen.

Het Nobelcomité demonstreert het werk van Carolyn Bertozzi.
Het Nobelcomité demonstreert het werk van Carolyn Bertozzi. Foto Jonathan Nackstrand/AFP

De Nobelprijs voor scheikunde gaat naar een reactie die snel en schoon is, en zo eenvoudig uit te voeren dat iedereen het kan doen, ook niet-scheikundigen. ‘Klikchemie’ noemde de Amerikaan Barry Sharpless het door hem bedachte concept in 2001. Hij ontvangt er nu een Nobelprijs voor – zijn tweede – samen met de Deen Morten Meldal, die onafhankelijk maar tegelijk met Sharpless de eerste klikreactie tot stand bracht, en de Amerikaanse Carolyn Bertozzi, die klikchemie toepaste in levende cellen.

Bij de reactie waar Sharpless en Meldal voor beloond worden binden twee moleculen aan elkaar: een azide (drie stikstofatomen op een rij) en een alkyn (twee koolstofatomen met een drievoudige binding ertussen). Zet ze los bij elkaar en er gebeurt niks. Maar doe er koper-ionen bij, en ineens – klik! – binden de azide en de alkyn aan elkaar. De reactie is snel en er komen geen bijproducten vrij.

Inmiddels zijn er meer klikreacties bekend, maar deze zogenaamde koper gekatalyseerd azide-alkyn cycloadditie is nog altijd het beste en bekendste voorbeeld van een klikreactie.

Droomreactie

„Het is een droomreactie!”, reageert Jan van Maarseveen, hoogleraar organische chemie aan de Universiteit van Amsterdam. „Bij het bouwen van moleculen is het vaak zo dat molecuul a plus molecuul b molecuul c vormt. Maar doorgaans moeten scheikundigen daarbij allerlei ingewikkelde handelingen verrichten. Dan moet de reactie uitgevoerd worden met extreme uitsluiting van zuurstof of water bijvoorbeeld.” Bij klikchemie is dat niet nodig, de moleculen gaan onder vrijwel alle omstandigheden een reactie met elkaar aan.

Vijftien jaar geleden was Van Maarseveen gastonderzoeker bij het instituut van Sharpless. „Toen ik hoorde dat Sharpless hiervoor de Nobelprijs kreeg was ik zo blij, alsof mijn eigen vader hem heeft gekregen”, zegt hij. „Klikchemie past helemaal bij zijn levensfilosofie. Moleculen maken is heel belangrijk: medicijnen, plastic, elektronica, alles is gemaakt van moleculen. Het is specialistisch werk, maar Sharpless vond dat het makkelijker moest, zodat meer vakgebieden ermee aan de slag kunnen en de mensheid sneller vooruit geholpen wordt.” De bouwstenen moesten bovendien simpel zijn, zodat er eindeloze variëteit in moleculen mogelijk is, zonder bijproducten en materiaalverlies.

Eigen urine

Met dat idee in het achterhoofd begon Sharpless begin jaren 90 moleculen te zoeken die zo’n reactie met elkaar aangaan. Maar bij moleculen staat een reactief karakter haaks op een selectief karakter – als je wil dat moleculen snel met elkaar reageren dan gaan ze vaak ook een ongewenste reactie aan met andere stoffen. „Tien jaar lang lukte er niks”, zegt Van Maarseveen. „Toen het eindelijk lukte, bewees Sharpless hoe eenvoudig het was door een emmer zeewater te pakken – zijn lab ligt aan zee – om daarin de reactie tot stand te brengen. Toen dat gelukt was, deed hij hetzelfde met een beker met daarin zijn eigen urine. Dit klinkt bizar, maar hij heeft het me zelf verteld!”

Morten Meldal was in de jaren dat Sharpless zat te prutsen bezig een moleculenbibliotheek aan te leggen om potentiële farmaceutische stoffen te vinden. Hij vond dezelfde reactie als Sharpless via een andere weg. Meldal en zijn medewerkers screenden de moleculen in zijn bibliotheek om te kijken of ze ziekteverwekkers konden blokkeren. Ze probeerden daarbij een alkyl te laten reageren met een acylhalogenide-molecuul, door koper-ionen en palladium toe te voegen als katalysator. Het alkyl reageerde met de andere kant van het molecuul dan ze hadden verwacht – met de azide aan het uiteinde.

Meldal realiseerde zich dat het koper voor deze onverwachte reactie had gezorgd, en omdat verder niks had gereageerd, besefte hij ook dat hij iets bijzonders in handen had.

Meldal en Sharpless publiceerden vrijwel gelijktijdig over hun vondst. Dankzij de ‘klik’ tussen alkyl en azide konden ineens allerlei moleculen aan elkaar verbonden worden, mits er aan het uiteinde van het ene molecuul een alkyl zit en aan het uiteinde van het andere een azide. „De reactie werkt altijd”, zegt Van Maarseveen. „Ik ben er bij Sharpless mee begonnen, en we maken er nog elke dag gebruik van.”

Suikerlaagje

Ondertussen was Carolyn Bertozzi, de derde laureaat, begin deze eeuw op zoek naar manieren om glycanen te bestuderen, moleculen die de oppervlakte van cellen een suikerlaagje geven. Haar plan was om een chemisch ‘handvat’ in de cel los te laten, dat wordt opgenomen door de glycanen. Daaraan wilde ze vervolgens een fluorescerend molecuul bevestigen, zodat het uitgestraalde licht zou tonen waar de glycanen zich bevinden.

Geen gemakkelijke opgave, want het handvat moest ongevoelig zijn voor alles behalve de moleculen die ze eraan wilde koppelen. Goede kandidaat: een azide.

De publicaties over de klikreactie van Sharpless en Meldal gaven Bertozzi inspiratie. Maar koper is giftig voor levende wezens. Ze moest een klikreactie vinden die zonder koper kon. Dat lukte door het alkyn in een gespannen ringvormige structuur te forceren. De bio-orthogonale chemie was geboren, een door Bertozzi geïntroduceerde term, waaronder elke chemische reactie valt die in levende systemen kan voorkomen zonder de natuurlijke biochemische processen te verstoren.

Muur afgebroken

„Bertozzi heeft de muur tussen de synthetische chemie en de biochemie afgebroken”, zegt Albert Heck, hoogleraar scheikunde en farmaceutische wetenschappen aan de Universiteit Utrecht. „Ze heeft ons de tools gegeven om te volgen hoe eiwitten in de cel met elkaar communiceren.”

Het was de start van iets veel groters. Bertozzi richt zich nu op glycanen die kankercellen kunnen beschermen tegen ons immuunsysteem. Nu worden medicijnen getest die dit mechanisme blokkeren.

„Voor mij is ze echt een superheld”, zegt Heck. „Haar vinding dateert van vijftien jaar geleden, maar sindsdien is ze voorop blijven lopen in het vakgebied.” Vorige week was Bertozzi nog in Nederland, omdat ze de Heinekenprijs kreeg uitgereikt, een belangrijke internationale wetenschapsprijs uit Nederland. Heck trok een paar dagen met Bertozzi op. „Ze heeft lezingen gegeven, maar we hebben ook met een groep in de Ziggo Dome gedanst bij Arcade Fire. Ze speelde zelf ooit in een heavy metal-band, en daarin had ze ook best verder gewild, vertelde ze. Het had dus ook heel anders kunnen lopen.”