Langdurig gevangen door het coronavirus: een raadsel zonder snelle oplossing

Geneeskunde Een deel van de coronapatiënten blijft langdurig ziek. Ze zijn vermoeid, kortademig, hebben hoofdpijn of hersenmist. Hoe kan dat? Veel is onduidelijk. Verwoed zoeken wetenschappers naar verklaringen.

Illustratie Roland Blokhuizen

Coronagolven komen en gaan, maar één stuwmeer blijft maar aanzwellen: dat van mensen die langdurige klachten houden na een infectie met SARS-CoV-2. Veruit de meeste mensen zijn binnen een week of twee van Covid-19 af, maar een deel heeft na een paar weken nog symptomen, of krijgt er nieuwe bij, die soms maanden of zelfs jaren kunnen aanhouden. Long covid wordt deze langdurige nasleep van de ziekte in het Engels genoemd, ook wel postcovidsyndroom, of PASC (Post-Acute Sequelae of Covid-19).

Allerlei symptomen kunnen mensen ervaren – in allerlei organen, en in allerlei combinaties. Het meest gemeld zijn extreme vermoeidheid, kortademigheid en problemen met het denkvermogen – een gebrek aan concentratie en vergeetachtigheid, zogenoemde ‘hersenmist’. Maar ook hartkloppingen komen voor, pijn op de borst, spierpijn, hoofdpijn, duizelingen, buikpijn, aanhoudende verhoging, verlies van reukvermogen en slaapproblemen – er zijn meer dan 200 symptomen geteld.

De aanhoudende klachten komen vaker voor bij mensen die ernstig ziek zijn geweest en met een longontsteking in het ziekenhuis of op de IC hebben gelegen. Maar ook bij mensen die aanvankelijk nauwelijks symptomen hadden – soms jonge sportieve mensen. Veel zorgmedewerkers die in de eerste golf vooraan stonden om patiënten te helpen zijn zelf besmet geraakt, en duizenden kunnen tot op de dag van vandaag niet werken. Bij vakbond FNV hebben zich al meer dan zesduizend mensen uit de zorg en het onderwijs gemeld met long covid.

De uitzichtloosheid, het gebrek aan behandelingen en aan erkenning door hun werkgever, drijft mensen met het postcovidsyndroom tot wanhoop. Tatjana van Run (37), kunsthistorica, deed promotieonderzoek aan de TU Delft. Na een congresbezoek in maart 2020 werd ze ziek, en sindsdien heeft ze het hele palet van akelige en steeds wisselende klachten. „De huisarts gooide het aanvankelijk op stress, de bedrijfsarts zei: het moet iets anders zijn. Elke keer was er weer die strijd om serieus genomen te worden.”

Met elf andere mensen met langdurige klachten richtte Van Run de website longcovidnederland.nl op. Vorig jaar dienden ze een petitie in bij de Tweede Kamer, ondertekend door meer dan 10.000 patiënten, artsen en familieleden. „Een oproep voor erkenning, gecoördineerd onderzoek en betere behandelingen.” Het hielp: er is 7,8 miljoen euro vrijgemaakt voor onderzoek naar long covid.

Bij tweederde zien we na zes maanden nog longschade op CT-scans en een verminderde longfunctie

Joachim Aerts hoogleraar longgeneeskunde

Maar wetenschappelijk onderzoek naar long covid doen is niet makkelijk. Om te beginnen is er geen eensluidende definitie. De wereldgezondheidsorganisatie WHO omschrijft het als ‘post-covid condition’ als er drie maanden na aanvang van Covid-19 klachten zijn die minstens twee maanden duren en niet verklaard kunnen worden door een andere diagnose. De Amerikaanse CDC trekt de grens al bij één maand na een corona-infectie. En de Britse gezondheidsorganisatie NICE onderscheidt twee groepen: ‘aanhoudende Covid-19’ als het tussen 4 en 12 weken duurt, en ‘post-Covid-19-syndroom’ als het langer duurt.

Hoeveel mensen na een besmetting long covid krijgen is hierdoor ook moeilijk te bepalen. De meeste studies komen uit op 10 tot 30 procent. Dat is een aanzienlijk deel van de bevolking: het Britse statistiekbureau ONS becijferde in mei dat 2,8 procent van de Britten longcovidklachten rapporteerde die langer dan een maand duurde. Bij tweederde belemmerde dit hun dagelijkse bezigheden flink.

In de beschikbare onderzoeken tekenen zich verschillende groepen patiënten af. Veruit het hoogste risico op langdurige klachten na covid lopen mensen die op de IC hebben gelegen, daarna mensen die in het ziekenhuis lagen. Het percentage mensen dat thuis ziek was en daarna longcovidklachten kreeg is veel lager, maar omdat heel veel mensen covid hebben gehad is hun aantal groter. In een recente Amerikaanse analyse was driekwart van de mensen met langdurige klachten na Covid-19 niet in het ziekenhuis geweest.

Weefselschade

De aard van de klachten verschilt tussen deze groepen: longcovidpatiënten die in het ziekenhuis lagen houden vaker last van benauwdheid, mensen die thuis de ziekte doormaakten melden het meest de extreme vermoeidheid en cognitieve klachten. De longcovidpatiënten in deze groep zijn vaker vrouwen van rond de 50 jaar.

Door welke biologische processen de waaier aan langdurige klachten na Covid-19 wordt veroorzaakt, is nog een raadsel. Maar wetenschappers hebben wel hypotheses. Ze zouden door schade in organen kunnen komen door de virusinfectie, door een ontregelde afweerreactie of door auto-immuunantistoffen. Ook een verkeerde balans van de darmflora wordt geopperd, of een activatie van een ander, slapend virus in het lijf. Vooral voor de eerste drie begint wetenschappelijk bewijs binnen te druppelen. En voor een verdacht proces dat mogelijk onder al deze verklaringen ligt: het ontstaan van kleine bloedklontjes, microstolsels.

Ernstige Covid-19 kan in veel organen schade aanrichten, waaronder de longen, het hart, de nieren en het brein. Vooral bij patiënten die in het ziekenhuis lagen kan die schade lang aanblijven. „Bij tweederde zien we na zes maanden nog longschade op CT-scans en een verminderde longfunctie”, zegt Joachim Aerts, hoogleraar longgeneeskunde in het Erasmus MC in Rotterdam. „Bij eenderde is er blijvende verlittekening in de longen, fibrose. Dat levert langdurige kortademigheid op.”

Bij een kwart van de covidpatiënten op de IC is na een half jaar nog schade te zien aan de hartspier, zegt cardioloog Chahinda Ghossein-Doha van het Maastricht UMC.

Bij longcovidpatiënten die thuis covid doormaakten is meestal geen schade te zien in de longen, zegt Aerts. „Bij die patiënten speelt vooral langdurige vermoeidheid, of reuk- en smaakverlies. Corona heeft echt een effect. Maar het is de vraag of het bij hen uit de longen komt.” Aerts doet onderzoek naar de oorzaak van die vermoeidheid.

Microstolsels

Dat er niets te zien is op reguliere scans van de longen kán komen doordat die methodes niet geschikt zijn. Britse onderzoekers gebruikten daarom een nieuw type scan, een MRI-scan waarbij deelnemers xenongas inademden om de gasuitwisseling tussen longen en bloed te bepalen. Daarmee bekeken ze de longen van 23 mensen met long covid en die van 13 gezonde mensen. Bij 19 longcovidpatiënten was zes maanden later een verminderde gasuitwisseling te zien ten opzichte van gezonde mensen, zelfs als er op een röntgenfoto of CT-scan geen schade is te zien.

Ideeën over de oorzaak van zo’n haperende gasuitwisseling zijn er wel. Die zou kunnen komen doordat de wanden van bloedvaatjes in de longen zijn aangetast – de toegangspoort waarlangs het virus cellen binnengaat, de ACE2-receptor, zit ook daar. Een gevolg van een beschadigde vaatwand kan zijn dat er stolseltjes ontstaan, die de bloedstroom in de haarvaten van de longen blokkeren. En wellicht niet alleen in de longen, bloedvaten lopen door het hele lijf.

Lees ook: Covid waar geen einde aan komt

Een infectie met SARS-CoV-2 kan problemen veroorzaken met de bloedstolling. Vooral bij patiënten met ernstige Covid-19 is het risico op trombose of longembolie verhoogd: een bloedprop in een ader of slagader. En die verhoogde stollingsneiging blijft tot zes maanden aanwezig.

Lees ook: Lang na Covid-19 kan het hart er nog ziek van zijn

In de haarvaten van de longen en de hersenen van overleden mensen met ernstige Covid-19 zijn ook microstolsels gevonden. In het Erasmus MC wordt onderzocht of microtrombose in de longen een rol kan spelen bij de kortademigheid die mensen na ernstige Covid-19 soms nog hebben. „Bij de langdurige moeheid lijken die geen rol te spelen,” zegt Aerts.

De Zuid-Afrikaanse fysioloog Etheresia Pretorius denkt dat de microstolsels wijdverbreider zijn. Ze zouden in verschillende weefsels tot zuurstofgebrek kunnen leiden en zo de keur aan klachten veroorzaken. Ze ontdekte bij longcovidpatiënten kleine microstolseltjes in het bloed, die moeilijk oplossen met antistollingsmiddelen. Bij gezonde mensen zag ze die stolseltjes niet. Met een door haar gepatenteerde techniek maakt ze die stolsels, rond 50 micrometer groot, zichtbaar onder de microscoop. Het bloed bevatte ook overactieve bloedplaatjes, die belangrijk zijn bij de bloedstolling, en twee tot tien keer hogere concentraties van allerlei eiwitten die bij stolling zijn betrokken. Het normale evenwicht tussen bloedstolling en antistolling lijkt bij longcovidpatiënten uit balans.

Gevaarlijk

Erik Klok, internist vasculaire geneeskunde in het LUMC in Leiden en gespecialiseerd in bloedstolling, is nog sceptisch. „Vooralsnog is Pretorius de enige die dit heeft aangetoond, met een techniek die alleen zij kunnen, bij kleine groepjes mensen, zonder dat long covid duidelijk gedefinieerd is.”

Hij krijgt er veel vragen over van wanhopige patiënten. Maar antistollingsmiddelen toedienen zal niet helpen tegen de microstolsels, zegt hij. „Die lossen geen stolsels op, ze voorkomen alleen de vorming van nieuwe. Het lichaam ruimt zelf stolsels op, net als bij korstjes op een wond.” De cocktail van drie middelen die Pretorius toediende aan een klein aantal longcovidpatiënten is gevaarlijk. „Die kan tot hevige bloedingen leiden. Daarom zal een onderzoek daarmee bij een niet-levensbedreigende aandoening ook niet snel worden goedgekeurd door een medisch-ethische commissie.”

Bij de hartschade die cardioloog Ghossein-Doha ziet bij haar covidpatiënten van de IC zou een chronische vorming van microscopische bloedstolsels een rol kunnen spelen, denkt ze. „Het littekenweefsel in de hartspier is anders dan wat we zien na zuurstoftekort of na een hartontsteking. Wij willen gaan samenwerken met de Zuid-Afrikaanse onderzoekers en kijken of die stolseltjes in bloedmonsters van onze patiënten zitten.”

Ook langdurige of hevige stress kan sterke lichamelijke gevolgen hebben

Chahinda Ghossein-Doha cardioloog

De verstoorde bloedstolling kan worden veroorzaakt door een verhoogde concentratie van ontstekingsstoffen, vermoedt Pretorius. Dat past bij een andere hypothese over long covid die wetenschappers testen, onder wie Aerts: een verkeerde reactie van het immuunsysteem, op het virus of achtergebleven virusfragmenten. Sommige ontstekingsstoffen, zoals bepaalde cytokines en interferonen, zijn tot acht maanden na de infectie verhoogd bij mensen met postcovidklachten, schrijft de Amerikaanse immunoloog Akiko Iwasaki in een overzichtsartikel in Science.

Ook in de hersenen zou een chronische ontstekingsreactie een rol kunnen spelen, zegt viroloog Debby van Riel van het Erasmus MC in Rotterdam, die gespecialiseerd is in de effecten van virusinfecties op het zenuwstelsel. „Bij SARS-CoV-2 zie je vrijwel nooit een acute hersenontsteking, maar wel milde chronische ontsteking.”

Lees ook: Hersenkrimp en -schade na een corona-infectie

SARS-CoV-2 komt hersencellen in, maar vermenigvuldigt zich daar niet makkelijk – behalve in de reukzenuwcellen in de neus, zegt Van Riel. „Maar zelfs als een virus tijdelijk aanwezig is kan een langdurige ontsteking ontstaan. Dat kan een systemische ontsteking zijn die impact heeft op het hele lichaam, of specifiek in een orgaan, of zelfs in één gebied in dat orgaan.”

In de hersenen van overleden covidpatiënten zitten veel geactiveerde immuuncellen, zogeheten microglia. Die zijn ook overactief in de hersens van speciale labmuizen na een infectie met SARS-CoV-2, toonde Iwasaki begin dit jaar aan. De immuuncellen leken de aanmaak te remmen van nieuwe hersencellen en van myeline, het isolerende laagje rondom zenuwuitlopers.

Lees ook: Hersenmist bij long covid komt mogelijk door overactieve immuuncellen

Ziekte van Pfeiffer

Een aanhoudende of ontregelde immuunreactie lijkt een plausibele hypothese voor vermoeidheidsklachten: veel ontstekingsstoffen kunnen een vermoeid gevoel geven. Het kan bijvoorbeeld veroorzaakt worden doordat virusfragmenten niet goed zijn opgeruimd, of doordat het afweersysteem uit balans blijft na de infectie. Of doordat andere virussen die sluimerden in het lijf door de infectie wakker zijn geschud. Een kandidaat daarvoor is het epstein-barrvirus (EBV), dat de ziekte van Pfeiffer veroorzaakt, en dat zeker 90 procent van de West-Europeanen bij zich draagt. De aanwezigheid van EBV in het bloed was één van de vier risicofactoren om postcovidsyndroom te ontwikkelen, zagen Amerikaanse onderzoekers. Mensen liepen ook meer risico als ze type 2 diabetes hadden, of als ze kort na de infectie een grote hoeveelheid coronavirus in het bloed hadden.

Een vierde risicofactor is ook aanleiding voor vervolgonderzoek: auto-antistoffen in het bloed. Dat zijn antistoffen die het lijf per ongeluk maakt tegen eigen weefsels of stoffen. Sommige daarvan kunnen bloedstolsteltjes veroorzaken. Bij mensen met ernstige covid zijn vaak auto-antilichamen gevonden, schrijft Iwasaki.

Een eerste aanwijzing voor een rol bij long covid komt van een kleine Duitse studie met mensen met overwegend neurologische klachten door het postcovidsyndroom. De onderzoekers vonden verschillende auto-antistoffen tegen een bepaald type ‘sensoren’ op cellen, G-eiwit gekoppelde receptoren. Dergelijke antilichamen komen weinig voor bij gezonde mensen, en zijn weleens gezien bij mensen met pijn, chronische vermoeidheid, of hartklachten en bij mensen met postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS). Van dat syndroom, waarbij mensen duizeligheid, flauwte en een ongemakkelijk snelle hartslag krijgen zodra ze gaan staan, hebben sommige mensen met long covid ook last.

Lees ook: Antistoffen boosdoener bij trombose

Frustratie

Verwoed zoeken wetenschappers naar beginnetjes van verklaringen voor het ongrijpbare postcovidsyndroom. Eén heel opvallende oorzaak is er niet, anders was die wel gevonden. De prille studies zijn nog klein, het palet aan mogelijke oorzaken is bijna even breed als dat van de symptomen.

Waarschijnlijk is er ook niet maar één mechanisme dat alles kan verklaren, denkt viroloog Van Riel. „Het is aannemelijk dat het een combinatie is, en misschien ook verschillende combinaties bij verschillende patiënten.”

Zolang er geen duidelijk onderliggend mechanisme is, is ook onderzoek naar een mogelijke behandeling nauwelijks te vangen binnen de strenge regels van wetenschappelijk onderzoek. Tot frustratie van mensen die met long covid kampen.

Zouden mensen met long covid niet alvast maar een antistollingsmiddel kunnen slikken? Of ontstekingsremmers? „Dat raad ik niet aan zolang we het mechanisme niet kennen”, zegt cardioloog Ghossein-Doha. „Doe het in elk geval altijd in overleg met je arts.”

En dan is er nog de vraag of een deel van de klachten kan zijn veroorzaakt of versterkt door stress. Om te ontrafelen welke langdurige klachten door Covid-19 veroorzaakt worden, volgt cardioloog Ghossein-Doha met collega’s covidpatiënten en patiënten die geen covid hebben gehad in de pandemie. „Het was voor veel mensen een verwarrende en stressvolle tijd, waarin ze misschien minder bewogen, minder sliepen, hun baan verloren, eenzaam waren. En ook langdurige of hevige stress kan sterke lichamelijke gevolgen hebben.”

Juist dat ‘gepsychologiseer’ van de klachten is een groot pijnpunt voor veel mensen met post-covidklachten, zegt Tatjana van Run. „Het remt de urgentie voor biomedisch onderzoek, en het schuift de schuld af op de patiënt. Als het dan niet verbetert met bijvoorbeeld cognitieve gedragstherapie, krijg je het idee dat het aan jezelf ligt.”

Daarom zet longarts Aerts in Rotterdam, ondanks het gebrek aan kennis, toch al onderzoek op naar het effect van antivirale en afweerversterkende middelen. „De nood van patiënten is hoog.”

Lees ook: Wat we wél weten over long covid