Een snuif coronavirus als wetenschappelijk experiment

Met het hoofd achterover gekanteld liggen jonge ongevaccineerde Britten in de vroege zomer van 2021 op een ziekenhuisbed in het Royal Free Hospital in Londen. Een van top tot teen in beschermende kleding gehulde zorgmedewerker laat in elk neusgat een dikke druppel met het coronavirus SARS-CoV-2 vallen. Dan worden ze twee weken lang in hun eentje opgesloten in een ziekenhuiskamer. En daar worden ze twee keer per dag bemonsterd, meermaals bevraagd, gemeten, getest en gescand, en doorlopend gemonitord.

Vlak voor de druppels worden toegediend, spreekt studieleider Christopher Chiu, infectioloog en immunoloog aan het Imperial College London, elk van de 36 vrijwilligers. Wie nog vragen heeft, of bij nader inzien liever toch niet besmet wil worden, mag dat dan nog aangeven. Allemaal willen ze door.

Wat gebeurt er vanaf het moment dat iemand het coronavirus binnenkrijgt? Bij welke dosis virusdeeltjes raakt iemand geïnfecteerd? Hoe snel krijgt diegene dan klachten, en welke? Wanneer is de zieke besmettelijk? Wie wordt helemaal niet ziek? En hoeveel dagen heeft een lichaam nodig om het kwijt te raken?

Haastig opgezette studies

Het waren brandende vragen aan het begin van de pandemie. Met haastig opgezette studies bij patiënten die het virus hadden opgelopen, probeerden wetenschappers de grove antwoorden hierop te vinden. Al snel werd het Chiu duidelijk: de gedetailleerde informatie krijg je alleen als je gezonde mensen die nog niet met SARS-CoV-2 in contact zijn geweest, kunt besmetten met het virus, en van dag tot dag kunt volgen wat er gebeurt. Maar aan zo’n blootstellingsexperiment bij mensen, met een nieuw, gevaarlijk en zelfs dodelijk virus, kleven talloze ethische bezwaren.

Eind oktober 2020 kreeg hij groen licht om het onderzoek op te zetten met kerngezonde vrijwilligers tussen 18 en 29 jaar, samen met een grote groep Britse artsen en onderzoekers. Vorige week, twee jaar na het begin van de pandemie, verschenen eindelijk de resultaten op de preprintserver Research Square – onafhankelijke wetenschappers beoordelen de studie nu.

Je zou kunnen denken: dat is mosterd na de maaltijd. Het onderzoek is gedaan met een virusstam die vroeg tijdens de pandemie rondging, nog voordat de eerste besmettelijkere en zorgwekkendere variant Alfa ontstond. We zijn inmiddels twee jaar en drie dominante virusstammen verder. In die periode is veel kennis verzameld uit lab- en dieronderzoek, uit epidemiologische studies, en bij covidpatiënten bij de huisarts en in het ziekenhuis. Toch zijn proeven als deze waardevol, vindt Chiu. „Het is de enige manier om de allervroegste fase van de infectie gedetailleerd te bestuderen.”

De helft geïnfecteerd

Eén niesdruppeltje van een covidpatiënt op de meest besmettelijke dag. Dat was de dosis virus in de neusdruppels die de deelnemers kregen toegediend: tien keer de hoeveelheid die in een labschaaltje de helft van de gekweekte cellen kapot maakt. Tot Chiu’s grote verrassing wist de lage dosis de helft van de deelnemers te infecteren. „Waarom die andere helft niet, is een grote vraag.”

Van de 36 besmette deelnemers raakten 18 mensen geïnfecteerd: hun pcr-tests vielen positief uit. Bij 16 van hen ontstonden er binnen twee tot vier dagen milde klachten: een verstopte neus of een loopneus, niezen en een zere keel. Sommigen kregen iets meer last: ze werden heel moe of kregen hoofdpijn, spier- of gewrichtspijn of koorts.

Eerst infecteerde het virus de keel, gemiddeld al na anderhalve dag. „Dat was ook verrassend. De tijd tussen de besmetting en het ontstaan van de klachten was korter dan de gemiddeld vijf dagen waarvan we nu uitgaan.” Na de keelinfectie gebruikte het virus de neusholte om zichzelf uitvoerig te vermeerderen. Op de vijfde dag na infectie was de piek aan virusdeeltjes in de neus bereikt. Tot negen dagen na de besmetting was er nog levensvatbaar virus te vinden, soms zelfs nog na twaalf dagen.

Iedereen produceerde erg veel virus. Ook de mensen die geen symptomen hadden

Christopher Chiu onderzoeker

Het meest opzienbarend vond Chiu de enorme hoeveelheden virusdeeltjes die bij alle geïnfecteerden ontstonden in de neusholtes. „Iedereen produceerde erg veel virus. Ook de mensen die geen symptomen hadden. Er was geen relatie tussen de hoeveelheid virusdeeltjes en de ernst van de symptomen. Dat verklaart waarom het virus zich zo snel kon verspreiden.”

Het voor Covid-19 kenmerkende reukverlies kwam veel voor: tweederde van de geïnfecteerde deelnemers kon minder goed ruiken na zes dagen. De helft verloor het reukvermogen zelfs volledig, maar dat kwam bij de meesten binnen 28 dagen terug. Vijf deelnemers hadden na een half jaar nog steeds wat problemen met ruiken.

Geen van de vrijwilligers werd gelukkig ernstig ziek. „De eerste tien deelnemers kregen uit voorzorg de virusremmer remdesivir nadat hun pcr-test twee keer achter elkaar positief was”, zegt Chiu. „Toen duidelijk was dat de ziekte vrij mild bleef hoefde dat niet meer.” Het middel wordt tegenwoordig niet meer gebruikt in de behandeling van Covid-19 omdat het nauwelijks werkt daartegen. Ook in deze studie was er geen verschil in de hoeveelheid virus in de neus van deelnemers die wel of juist geen remdesivir kregen. Er lagen monoklonale antistoffen klaar om toe te dienen als een van de vrijwilligers ernstig ziek zou worden, maar die hebben de onderzoekers niet hoeven te gebruiken.

Niet alleen de aanloop naar het experiment duurde lang, ook de studie zelf kost veel tijd. Alle deelnemers zullen in totaal twaalf maanden in de gaten worden gehouden – voor een deel is dat tot juli 2022.

Technische obstakels

Waarom duurde het zo lang voor de studie van de grond kwam? „Ten eerste omdat we voorzichtig waren, we namen kleine stapjes, het moest zo veilig mogelijk zijn voor de vrijwilligers. Het ethische beoordelingsproces moest zorgvuldig gebeuren”, zegt Chiu. „Ten tweede omdat de pandemie ingrijpend veranderde vlak nadat we de aanvraag hadden ingediend bij de ethische commissie. Er kwamen ineens effectieve vaccins beschikbaar. Toen moesten we weer afwegen of het onderzoek nog steeds gerechtvaardigd was.” De deelnemers aan de proef mochten niet in contact zijn geweest met het virus en ook niet gevaccineerd zijn. „Daarna kwamen er hoge besmettingsgolven, waarin we de deelnemende ziekenhuizen en het personeel niet nog meer wilden belasten.” En er waren technische obstakels. „Het duurde alleen al negen maanden om een zuiver virus te kweken dat voldoet aan alle eisen voor de toediening aan mensen.”

Al met al is blootstellingsonderzoek complex, belastend voor proefpersonen, lastig uit te voeren, traag en peperduur. Dat roept de vraag op of het überhaupt wel nodig is om dit onderzoek te doen.

„Om de cruciale vragen te beantwoorden die je hebt aan het begin van elke uitbraak van een nieuw virus, is zulk onderzoek niet geschikt. Daarvoor gaat de ontwikkeling van een pandemie te snel”, zegt viroloog Marion Koopmans van het Erasmus MC in Rotterdam. Die informatie krijg je sneller boven tafel door studies bij patiënten in ziekenhuizen en bij huisartsen te doen. „Deze bevindingen, met een lage virusdosis bij een klein groepje heel jonge gezonde mensen, zijn niet representatief voor alles wat we zien in de echte wereld.”

Een mijlpaal

„Maar inhoudelijk is het een heel grote stap”, zegt ze. „Je moet het ook maar durven. Er is heel veel palaver aan vooraf gegaan, over de ethiek en de organisatie en de vraagstelling. Dus in die zin is deze studie wel een mijlpaal.”

Koopmans ziet het vooral als een mooi model om diepgaander de reactie van het menselijk immuunsysteem op een infectie of een vaccinatie te bestuderen. „Die studies bij groepen patiënten zijn minder nauwkeurig. Dit type onderzoek levert een heel precies beeld op, er is een vast infectiemoment, de deelnemers worden op hetzelfde moment bemonsterd. Om de werking van vaccins of geneesmiddelen te bestuderen zou dit een snellere route kunnen zijn.”

De bevindingen kunnen ook helpen om resultaten uit andere typen studies makkelijker te vertalen naar de praktijk, zegt Chiu, en om nieuwe varianten te begrijpen. Dit voorjaar begint hij een blootstellingsstudie met de Deltavariant van het coronavirus. Dat zal lastiger worden nu veruit de meeste mensen in het Verenigd Koninkrijk afweer hebben opgebouwd tegen het virus, door vaccinatie of door een besmetting. „Waarschijnlijk moeten we de dosis verhogen. Maar we willen graag begrijpen waarom nieuwe varianten mensen ondanks die afweer toch nog kunnen infecteren.” Ook met de verrassende Omikronvariant zou hij graag een studie doen. „Het zou waardevol zijn om Omikron te onderzoeken, bijvoorbeeld om te begrijpen waarom die zich zo veel sneller verspreidt.” Misschien gaat zo’n studie een volgende keer zelfs een fractie sneller dan de eerste keer. „Het duurde eerst negen maanden om een virus te maken dat je aan mensen mag toedienen. Nu kunnen we het binnen zes maanden.”