Laat het virus zichzelf kapot kopiëren

Virusremmers Een nieuwe virusremmer zou patiënten met Covid-19 kunnen helpen. Maar er zijn ook zorgen.

Foto AFP

Huizenhoog zijn de verwachtingen van molnupiravir, een geneesmiddel tegen Covid-19 dat de Amerikaanse farmaceut Merck/MSD ontwikkelt. Het middel, genoemd naar de krijgshamer van Thor (Mjöllnir), zou de eerste virusremmer in pilvorm zijn die substantieel iets kan doen tegen Covid-19. Vorige week maakte Merck via een persbericht de tussentijdse uitslag van een klinische proef met 775 patiënten bekend. In vergelijking met een placebo bleek het middel de helft van de ziekenhuisopnames vanwege Covid-19 te kunnen voorkomen. Bovendien overleed een maand na het begin van de kuur geen enkele patiënt in de medicijngroep, echter in de placebogroep wel acht.

Daarop gaf de geneesmiddelenautoriteit FDA toestemming om de klinische studie te onderbreken, omdat voldoende duidelijk was dat het middel werkt. Een wetenschappelijke publicatie van het onderzoek ontbreekt echter nog, wat het lastig maakt een goed oordeel te vormen omdat sommige relevante details nog ontbreken. Daarbij gaat het onder meer om welke bijwerkingen er geconstateerd zijn.

Niettemin is molnupiravir een hype, met name in de Verenigde Staten, waar de overheid op voorhand al 1,7 miljoen kuren van deze virusremmer heeft besteld. Maar of dit middel op de markt komt is nog afwachten. Merck heeft gezegd dat het zo snel mogelijk de dossiers voor toelating zal indienen bij de geneesmiddelenautoriteit FDA, en deskundigen verwachten dat de pil voor het eind van het jaar al beschikbaar zal zijn in de VS.

1 Is dit een doorbraak in de strijd tegen Covid-19?

„Dit is behoorlijk goed nieuws, echt wat we nodig hebben”, zegt viroloog Johan Neyts van de KU Leuven en specialist op het gebied van virusremmers. „50 procent minder ziekenhuisopnames, dat is wel heel wat. En geen doden in de groep die het medicijn kreeg, tegen acht in de placebogroep. Het is duidelijk dat dit middel werkt. Dit is het begin van een nieuw tijdperk waarin we het virus behalve met mondkapjes en vaccinaties ook met een pil kunnen afremmen. Ik vermoed dat het snel goedgekeurd gaat worden, en er komen nog meer van dit soort middelen aan.”

Moleculair viroloog Frank van Kuppeveld van de Universiteit Utrecht is wat voorzichtiger: „De eerste resultaten zien er hoopgevend uit”, zegt hij, „maar we moeten nog even afwachten of het standhoudt. Bij remdesivir [een virusremmer die al wordt ingezet tegen Covid-19, red.] zagen we ook goede resultaten in dieren, maar in de klinische realiteit valt het effect toch tegen.”

De grote kracht van molnupiravir is dat het in een capsule zit die mensen thuis kunnen innemen. Dat gaat niet met remdesivir, dat per infuus wordt toegediend. Neyts: „De crux is dat je er snel bij bent, in de eerste dagen na de besmetting. Als je wacht tot mensen zo ziek worden dat ze naar het ziekenhuis moeten is het te laat, dan is hun afweer al in de overdrive en helpt het niet meer het virus te remmen.”

Neyts wijst erop dat recent onderzoek met remdesivir in hetzelfde type patiënten laat zien dat als je heel tijdig begint eigenlijk nog een beter resultaat bereikt dan met molnupiravir. „De fabrikant van remdesivir werkt er daarom hard aan om het middel ook in de vorm van een pil te ontwikkelen”, zegt hij. „Dat dit niet eerder is gebeurd ligt eraan dat remdesivir oorspronkelijk ontwikkeld werd als middel tegen ebola, waarbij mensen doodziek in het ziekenhuis aankomen en dus toediening van een hoge doses per infuus het beste is. Maar bij covid is een pil beter.”

Van Kuppeveld: „Dit middel zou bijvoorbeeld geschikt zijn voor de groep mensen bij wie vaccinatie niet goed aanslaat. Molnupiravir is dus een welkome aanvulling op het arsenaal van therapeutische antistoffen en vaccins dat we al hebben. Maar het moet geen reden zijn om je niet te laten vaccineren, want dat beschermt nog altijd het beste.”

2 Er zijn ook zorgen dat het kankerverwekkend is, hoe zit dat?

In een interview met Science dit voorjaar zei chemicus Raymond Schinazi van Emory University dat Pharmasset, het bedrijf waar hij destijds werkte, stopte met het onderzoek naar molnupiravir toen het ontdekte dat de stof mutageen was. Dat wil zeggen dat het ook mutaties in het menselijke dna kan veroorzaken, en op den duur dus kankerverwekkend kan zijn of schade aan het nageslacht kan toebrengen. Schinazi zei dat hij blij was dat een klokkenluider dat toen aan de orde stelde. „Je gaat geen geneesmiddel ontwikkelen dat mutageen is. Punt uit.”

Maar een half jaar later is molnupiravir onder de machtige vleugels van farmareus Merck/MSD meegenomen, en is die kritiek verstomd. Overigens zijn sommige bestaande virusremmers ook mutageen, bijvoorbeeld ribavirin, dat wordt gebruikt tegen hepatitis C. In de bijsluiter van dit middel staat dat vrouwen die zwanger willen worden of mannen die een kinderwens hebben het beter niet kunnen gebruiken.

In de klinische studie met het middel werd deelnemers gevraagd zich te onthouden van seks of een condoom te gebruiken in de periode dat ze de pillen slikten. „Dat wist ik niet”, zegt Van Kuppeveld, „maar het geeft aan dat men zich wel bewust is van de risico’s. Toch is het is geen reden om het medicijn af te keuren. Je moet het meenemen in de afweging: als iemand zonder het middel een grote kans heeft op overlijden en bovendien al wat ouder is, kan de balans zo uitvallen dat je het middel toch geeft. Maar het is denk ik geen middel dat je breed moet inzetten als alternatief voor vaccinatie. Daarnaast zijn de kosten ervan ook nog eens veel hoger dan die van vaccinatie.”

Heel veel andere remmers die op de markt zijn, zijn veilig gebleken

„In academische studies is inderdaad aangetoond dat molnupiravir genotoxisch kan zijn”, zegt Neyts. „Het leidt tot beschadigingen in het dna, waardoor theoretisch op den duur kanker zou kunnen ontstaan. Maar de medicijnautoriteiten hebben ook de klinische studies met dit medicijn in mensen toegestaan, op basis van een aanzienlijk toxicologisch dossier. Dus ik vermoed dat ze er vrij gerust op zijn, maar anderzijds blijft het uiteraard een aspect om heel goed op te volgen. En ik denk dat Merck daar ook vertrouwen in heeft, want anders zou het een miskleun zijn. Er zijn bovendien al heel wat soortgelijke virusremmers op de markt. Die worden al jaren gebruikt en die zijn veilig gebleken.”

3 Maar komt er geen gevaarlijk virus uit als je al die mutaties opwekt?

Van SARS-CoV-2 is gebleken dat mutaties het virus besmettelijker en hardnekkiger kunnen maken, en dan lijkt het een verkeerde strategie om opzettelijk mutaties in het virus aan te brengen. Neyts denkt dat het wel meevalt: „Dat is ook onze ervaring met proefdieren die we favipiravir gaven, een andere virusremmer ontwikkeld in Japan. Door de behandeling zien we erg kreupele versies van het virus in de longen van de dieren maar na een paar dagen is het virus als het ware helemaal uitgedoofd. Het virus ondergaat een foutencatastrofe, waardoor het al snel niet meer in staat is zijn normale functies uit te voeren. Per saldo is er daardoor geen kans op gevaarlijker virussen.”

Van Kuppeveld beaamt dat: „Molnupiravir werkt anders dan de meeste virusremmers die replicatie blokkeren, waardoor een virus zich niet kan vermeerderen. Het kopiëren gaat door, maar dan met ontzettend veel fouten. Op heel veel plekken in het virusgenoom gaat het daardoor mis, en dat gebeurt heel willekeurig, ook op plekken waar het virus er veel last van heeft. Dat verschilt daardoor met de voor het virus voordelige mutaties die ontstaan door natuurlijke selectie.”

4 Hoe gaat het verder met virusremmers tegen covid?

Zowel Neyts als Van Kuppeveld denkt dat virusremmers tegen covid uiteindelijk het beste werken in een combinatietherapie, zoals die bijvoorbeeld ook wordt voorgeschreven tegen hiv. Neyts: „Ik denk dat een combinatie van twee medicijnen het virus nog krachtiger kunnen remmen. We hebben bij hamsters bijvoorbeeld al gezien dat de combinatie van molnupiravir met favipiravir een heel stuk beter werkt tegen SARS-CoV-2, dan elk van de middelenm alleen.” Het beste kun je dan middelen met verschillende aangrijpingspunten combineren, zegt Van Kuppeveld, „want daarmee kun je resistentie het beste voorkomen”.

5 Waarom komen er nu pas goede virusremmers tegen corona?

Neyts: „Na sars en mers hadden we moeten inzetten op op pan-coronaremmers, middelen die werken tegen alle soorten coronavirussen. Dan hadden we nu wat op de plank liggen. En dat zouden we trouwens ook moeten hebben voor andere virusfamilies, zoals paramyxovirussen, die net als coronavirussen circuleren in vleermuizen. Nu gaan we de wapens pas maken als de oorlog al is uitgebroken.”

6 Zou je molnupiravir ook preventief kunnen gebruiken?

Ja, zegt Neyts: „Ik ben ervan overtuigd dat je het middel ook als profylaxe kunt gebruiken, dus het innemen om jezelf te beschermen tegen infectie. Dat zagen we ook in onze proeven als we dieren molnupiravir gaven en naast besmette soortgenoten zetten. Die raakten niet eens geïnfecteerd. En besmette dieren die je dit middel geeft scheiden minder virus uit.”

Vertaald naar mensen kun je denken aan toepassing bij een uitbraak in een verzorgingshuis, zegt Neyts. „Het blijkt dat ook gevaccineerde ouderen bij zo’n uitbraak soms nog steeds besmet kunnen raken, en dit zou dat kunnen stoppen.”

Van Kuppeveld denkt dat het middel een extra grendel op de deur kan zijn, mocht er een nieuwe coronavirusvariant ontstaan die ontsnapt aan de vaccins. „Dan biedt dit de eerste noodoplossing”, zegt hij. „Maar ook dan moet je het niet heel massaal inzetten, want dan zal het virus er weer aan kunnen ontsnappen.”