Menopauze wordt bepaald door dna-reparatie

Geneeskunde Het moment van menopauze hangt nauw samen met veroudering. Bij het proces zijn 290 genen betrokken.

Aangekleurde microscoop-opnames van follikels in eierstokken, met daarin uitgroeiende eicellen (donker oranje). In de menopauze stopt dit proces.
Aangekleurde microscoop-opnames van follikels in eierstokken, met daarin uitgroeiende eicellen (donker oranje). In de menopauze stopt dit proces. Foto Steve Gschmeissner/Getty Images

De leeftijd waarop vrouwen hun laatste menstruatie – menopauze – ervaren, is sterk genetisch bepaald. Een groot internationaal team van wetenschappers heeft 290 genen gevonden die met die timing samenhangen. Veel van die genen zijn essentieel voor het repareren van dna-schade. Experimenten met muizen bevestigden de rol van twee van die genen.

Daarmee blijkt het belang van dna-reparatie bij vrouwelijke vruchtbaarheid veel groter dan gedacht. Daarnaast is er een sterke link tussen deze genen en gezond ouder worden. Het team, onder wie ook onderzoekers uit Groningen, Utrecht, Amsterdam, Rotterdam en Leiden, publiceerde er deze woensdag over in het tijdschrift Nature.

Al in hun moeders baarmoeder dragen meisjes alle eicellen mee die zij ooit in hun leven zullen hebben. Bij 24 weken zijn dat zo’n 7 miljoen eicellen; daarna neemt dat aantal geleidelijk af. Bij de geboorte zijn er nog zo’n 2 miljoen over, aan het begin van de puberteit circa 400.000 tot 500.000.

Elke maand rijpen circa duizend eicellen. Eentje daarvan wordt dominant en komt tot volle rijping, waarna hij vrijkomt bevrucht kan worden. De rest sterft af. Als bijna alle eicellen op zijn, vindt de menopauze plaats.

Gemiddeld 51 jaar

Bij de meeste vrouwen komt dat moment van menopauze tussen hun 40ste en hun 60ste levensjaar; het gemiddelde is 51 jaar. Menopauze staat sterk in de belangstelling omdat veel vrouwen klachten ervaren in de aanloop ernaartoe (‘de overgang’), zoals opvliegers, stemmingswisselingen, vermoeidheid en geheugen-, concentratie- en slaapproblemen.

„Maar menopauze is medisch gezien ook om veel andere redenen interessant”, vertelt Joop Laven. Hij is hoogleraar verloskunde en gynaecologie aan het Erasmus MC in Rotterdam en mede-auteur van de studie in Nature. „Vanaf de menopauze neemt het risico op diabetes en hart- en vaatziekten opeens sterk toe en neemt de botdichtheid af. Over het algemeen geldt dat hoe later vrouwen menopauze ervaren, hoe gezonder ze ouder worden.”

Maar wat daaraan ten grondslag ligt, was lange tijd onbekend. Het is moeilijk te onderzoeken: wat is oorzaak en gevolg? En het ligt voor de hand dat bij zo’n complex systeem veel genen betrokken zijn. „Bovendien is er ook een grote rol weggelegd voor omgevingsfactoren”, vertelt Laven, „zoals roken, alcoholgebruik, eetgewoonten en blootstelling aan straling.”

Als een lichaam sneller veroudert, houden ook de eierstokken er eerder mee op

Joop Laven gynaecoloog

Laven en zijn Rotterdamse collega’s onderzoeken de rol van dna-schade bij verminderde vruchtbaarheid. De eicellen staan decennialang bloot aan schadelijke invloeden van buitenaf, zo legt de hoogleraar uit. Deels heb je die in de hand door je leefstijl, maar deels is dna-schade onvermijdelijk: reactieve zuurstofatomen die van nature vrijkomen bij de stofwisseling beschadigen het dna – ook dat van de eicellen die liggen te wachten op rijping in de eierstokken. Gelukkig kan het lichaam veel van die schade repareren. „Diezelfde dna-reparatie is van belang voor gezond ouder worden”, vertelt Laven. „Want ook veroudering is het gevolg van dna-schade.”

De Rotterdammers wilden graag het verband onderzoeken tussen hoe lang een vrouw vruchtbaar is en hoe gezond zij oud wordt. Maar in de westerse samenleving, waar vrijwel iedereen zijn gezinsplanning strak reguleert met anticonceptie, is de duur van de vrouwelijke vruchtbaarheid lastig te onderzoeken. „Daarom hebben wij onderzoek gedaan bij traditioneel levende Sami in Lapland”, vertelt Laven. „Daar zagen we dat de vrouwen die het oudst werden, de meeste kinderen hadden en het langst waren doorgegaan met kinderen krijgen.”

100 jaar oud en veel kinderen

Het verband tussen oud worden en lang vruchtbaar zijn kwam ook naar voren uit onderzoek onder zogeheten centenarians (mensen ouder dan 100 jaar) op het Japanse eiland Okinawa. Laven: „Vrouwelijke centenarians hadden zes keer vaker dan gemiddeld een kind gekregen na hun 40ste.” Hier merkt Laven iets belangrijks op. Lange tijd werd verondersteld dat menopauze verouderingsklachten veroorzaakt. „Maar in feite is het andersom”, zegt Laven. „Als een lichaam sneller veroudert, houden ook de eierstokken er eerder mee op. De menopauze is een symptoom van veroudering – niet de oorzaak ervan.”

Laven noemt verschillende feiten die die hypothese ondersteunen, onder meer groot Nijmeegs onderzoek onder vrouwen die een ivf-behandeling ondergingen. Een deel van hen ontwikkelde pre-eclampsie, ook wel bekend als zwangerschapsvergiftiging. Dat is een zwangerschapscomplicatie die gepaard gaat met onder meer hoge bloeddruk en orgaanschade. „Die aandoening duidt op een slechtere toestand van hart en vaten”, zegt Laven. „Als de hypothese klopt, dan zouden die vrouwen ook slechtere eierstokken moeten hebben. En dat was inderdaad zo: hun eierstokken reageerden minder goed op de ivf-behandeling.”

Hetzelfde verband ziet Laven bij meisjes met kanker. Hun eierstokken staan op een lager pitje – los van een eventuele behandeling. En hij ziet het bij vrouwen die vervroegd in de overgang komen: hun hart en vaten zijn in relatief slechte gezondheid. Laven: „Aan de andere kant van het spectrum zien we vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom (PCOS), die juist op latere leeftijd relatief vruchtbaar zijn.”

PCOS is een aandoening waarbij de hormoonhuishouding verstoord is en er niet altijd een eisprong optreedt. Maar vrouwen met PCOS lijken juist een bétere dna-reparatie en betere onderhoudsgenen te hebben. Als ze ivf ondergaan, zijn hun embryo’s vaak van betere kwaliteit. Laven: „Bij vrouwen met PCOS die ivf ondergaan tussen hun 40ste en 45ste, heeft maar 10 procent chromosoomafwijkingen. Bij vrouwen zonder PCOS in diezelfde leeftijdsgroep is dat 90 procent. En het zwangerschapssucces ligt bij deze PCOS-patiënten twee tot drie keer zo hoog.”

Te vroeg voor middelen

Britse collega’s onderzochten voor de Nature-studie twee van de gevonden dna-reparatiegenen bij muizen. Door die genen uit te schakelen of juist te stimuleren, wisten zij de vruchtbaarheid van de muizen sterk te sturen. Kunnen we zoiets ook bij mensen doen, bijvoorbeeld met geneesmiddelen die aanhaken op de betreffende genen of eiwitten? „Nee, daarvoor is het nog veel te vroeg”, antwoordt Laven. „Daarvoor moeten we de relatieve bijdrage en de functie van die 290 genen eerst nog preciezer uitzoeken.”

Laven ziet meer in het opstellen van genetische risicoprofielen, waarmee artsen voorspellingen kunnen doen over de vruchtbaarheid van vrouwen. „Aan de hand daarvan kun je vrouwen adviezen geven over het al dan niet uitstellen van zwangerschap”, zegt hij. „En over leefstijl. Stoppen met roken en afvallen helpen écht als het gaat om je vruchtbaarheid. En dus ook om gezond ouder worden.”