Zijn dit vaccins die de wereld veranderen?

mRNA Van de vier covidvaccins berusten er twee op een baanbrekende nieuwe techniek. Deze mRNA-vaccins kunnen ooit misschien ook tegen kanker worden gebruikt.

Het is misschien wel het mooiste dat de pandemie heeft opgeleverd: mRNA-vaccins. De technologie is in één klap volwassen geworden en zal de geneeskunde van de 21ste eeuw ingrijpend veranderen. Niet gek voor een experimentele techniek die vóór 2020 mondjesmaat werd uitgeprobeerd tegen kanker en sommige infectieziekten. Dat ging moeizaam. Maar dankzij het doortastende optreden van twee bedrijven kwamen er binnen een jaar twee zeer effectieve, veilige, makkelijk te maken en aan te passen mRNA-vaccins tegen het coronavirus.

Met mRNA-technologie zijn vaccins tegen talloze infectieziektes te maken, zoals hiv, griep of zika. Maar ook kankerbehandelingen, waarbij een vaccin het afweersysteem richt op de tumor, als het moet zelfs toegesneden op individuele patiënten. En het lichaam zou er zelfs medicijnen mee kunnen maken, of eiwitten die het mist, bijvoorbeeld bij allerlei genetische aandoeningen, stofwisselingsziekten, hartziekte of bij auto-immuunziektes zoals MS.

Eleganter vaccineren dan met mRNA kan haast niet. Ouderwetse vaccins spuiten dood of verzwakt virus in zijn geheel in. Het afweersysteem slaat alarm, en maakt er antistoffen tegen die het virus bij een echte besmetting verdelgen. Wat modernere vaccins bevatten stukjes eiwit van een virus, nagemaakt in het lab. Maar genetische vaccins laten de lichaamscellen van een gevaccineerde zélf eiwit maken.

De vectorvaccins, zoals die van AstraZeneca en Janssen, zijn ook genetische, maar omslachtiger te maken: je moet er verkoudheidsvirussen voor opkweken. Dat hoeft niet voor mRNA-vaccins, zoals die van Pfizer/BioNTech en Moderna. Ze bestaan uit een stukje genetische code dat de cellen rond de prikplek – tijdelijk – een viruseiwit laat maken. Die mRNA-code is heel precies te programmeren, snel te maken, en snel aan te passen.

In de startblokken

Zowel het Duitse biotechbedrijf BioNTech als het Amerikaanse Moderna, beide opgericht in 2010, waren voor de pandemie vooral gericht op mRNA-vaccins tegen kanker. Maar bij de eerste berichten uit China over een gevaarlijk nieuw luchtwegvirus maakten ze personeel vrij om te werken aan een vaccin tegen het coronavirus. „Ze stonden in de startblokken, dan kun je snel wegschieten”, zegt vaccinoloog Cécile van Els van de Universiteit Utrecht en het RIVM. De pandemie bood, in alle ellende, een buitenkans. Voor kankeronderzoekers zijn tienduizenden proefpersonen voor grote studies lastig te vinden.

Nooit is de ontwikkeling van een vaccin zo snel gegaan. Wat voorheen makkelijk vijftien of zelfs veertig jaar kon duren, ging nu binnen een jaar. Het is niet meer nodig om de ziekteverwekker in het lab te hebben. De genetische code volstaat. Chinese wetenschappers deelden die van SARS-CoV-2 op 10 januari 2020 via internet. Op basis daarvan had Ugur Sahin, de oprichter van BioNTech, naar verluidt binnen een paar uur een eerste versie van een synthetisch mRNA-vaccin klaar, en wetenschappers van Moderna binnen twee dagen. In december keurden geneesmiddelenautoriteiten het vaccin van BioNTech – gemaakt met farmareus Pfizer – en dat van Moderna goed.

Massaal gebruikte mRNA-vaccins mogen gloednieuw zijn, RNA (ribonucleïnezuur) zelf is dat niet. Het is ontdekt in 1961. Iedere levende cel zit vol met mRNA, net als met dna (desoxy-ribonucleïnezuur), diep in de kern van elke cel. Als je dna beschouwt als het genetische kookboek waarin de recepten staan voor alle eiwitten die ons lijf nodig kan hebben, dan is mRNA (messenger RNA) het kladpapiertje waarop het recept wordt overgeschreven van het eiwit dat op dat moment nodig is. De chemische code waarin dat geschreven wordt, bestaat uit lange ketens van vier bouwstenen: A, C, G en U (adenine, cytosine, guanine en uracil). Voor elk eiwit staan die in een unieke volgorde. Een cel verwerkt per dag tienduizenden van zulke instructies. Aan de hand daarvan wordt het eiwit gemaakt, en daarna kan het kladje de prullenbak in. Het mRNA wordt afgebroken.

Afwijzing na afwijzing

De magie van mRNA betoverde in de jaren 80 de jonge Hongaarse biochemicus Katalin Karikó. Toen er aan de universiteit van Szeged geen geld meer was voor haar onderzoek, vertrok ze in 1985 met haar man en hun tweejarige dochter Susan naar de Verenigde Staten. In een teddybeer smokkelde ze 900 Britse ponden aan spaargeld mee. In haar hoofd rees een vergelijkbaar idee: wat als je mRNA een cel in kon smokkelen, zodat die het eiwit van je keuze ging maken? Een extra kladpapiertje tussen de duizenden mRNA’s die toch al in een cel rondgingen?

Het idee van gentherapie was toen in zwang, maar vooral met dna. In het jaar van haar oversteek werden de eerste PCR-machines gepatenteerd, waarmee wetenschappers dna en RNA konden maken. Terwijl Karikó de mogelijkheden van RNA onderzocht, bewees in 1990 de geneticus Jon Wolff dat het principe bij levende labmuizen werkte: hij spoot RNA-recepten in hun spieren, en die begonnen de ‘bestelde’ eiwitten te maken. De mogelijkheden leken eindeloos. Veel ziektes worden veroorzaakt door een tekort aan een bepaald eiwit, zoals een hormoon of enzym. Je zou met mRNA het lijf kunnen instrueren om zelf dat eiwit te maken.

Een vreemd stuk RNA wekt in het lichaam een sterke immuunreactie op

Annemieke Aartsma-Rus hoogleraar translationele genetica

Het idee was simpel, maar de praktijk weerbarstig. Karikó schreef beursaanvragen maar kreeg afwijzing na afwijzing. „Er waren lang problemen met mRNA-therapieën”, zegt Annemieke Aartsma-Rus, hoogleraar translationele genetica in Leiden. „RNA is erg instabiel. Je moet het aanpassen om het stabieler te maken, maar wel zó dat het lichaam het nog kan ‘lezen’. Daarnaast wekt een vreemd stuk RNA in het lichaam een sterke immuunreactie op. Lang voordat mRNA een cel bereikt slaat het afweersysteem alarm en wordt het afgebroken. En een derde probleem is het afleveren: hoe zorg je ervoor dat het in een cel wordt opgenomen?”

Karikó liep tegen al deze obstakels aan. Bij cellen in kweekschaaltjes werkte het, maar levende muizen kregen vaak hevige ontstekingsreacties en zaten ziek in een hoekje. Ze bleef het obsessief proberen. Jarenlang leurde ze met haar ideeën, dag en nacht werkte ze in het lab – soms bleef ze er zelfs slapen. Elke wetenschapper die ze ontmoette bood ze aan om RNA te maken. Maar geen geldschieter zag er brood in, en in 1995 werd ze zelfs gedegradeerd.

Een ontmoeting bij het kopieerapparaat van de universiteit van Pennsylvania, waar ze werkte, veranderde alles. De arts-onderzoeker Drew Weissman wilde een vaccin maken tegen hiv, en Karikó zei vol bravoure: „Ik kan alles maken met mRNA.” Maar het probleem van de ontstekingsreactie was nog niet opgelost, en samen ploeterden ze voort. Wat zette het immuunsysteem zo op scherp? De ontdekking die ze vervolgens samen deden, kan ze zomaar ooit de Nobelprijs opleveren: één van de bouwstenen van het mRNA lokte de ontstekingsreactie uit, de U (uracil). Door de U-codes te vervangen door een net iets andere bouwsteen, pseudo-uridine, prikkelde het mRNA het immuunsysteem veel minder, en werd de techniek bruikbaar. ModRNA heet het, gemodificeerd RNA. In de jaren erna verzonnen wetenschappers nog meer verbeteringen die mRNA stabieler maken. Karikó en Weissman patenteerden hun vinding in 2005, en bedrijven, waaronder Moderna, gebruiken het onder licentie. In 2015 vonden ze ook een oplossing voor dat andere grote probleem, de aflevering. Ze ontdekten een manier om het mRNA beter te beschermen en de cel in te smokkelen: door het te verpakken in vetdruppeltjes, ‘nanopartikels’.

Fabrikanten zullen allemaal deze techniek in huis willen hebben

Cécile van Els vaccinoloog

Beide vindingen hebben de weg geplaveid voor de covidvaccins van Moderna en van Pfizer/BioNTech – elk bedrijf heeft zijn eigen formuleringen van het mRNA en de vetbolletjes. Toen de universiteit haar in 2013 nog steeds niet op een staffunctie wilde, vertrok Karikó naar BioNTech.

De doorbraak van mRNA-vaccins geeft de ontwikkeling van vaccins tegen infectieziekten een enorme boost, zegt Van Els. „Ze zijn makkelijk te maken en aan te passen, ze zijn veilig en werken goed. Ook is het regelgevingstraject al een keer doorlopen. Fabrikanten zullen allemaal deze techniek in huis willen hebben.”

Bij een eventuele volgende pandemie zal mRNA een krachtig wapen zijn, verwacht ze. „Het is nu binnen tien maanden ontwikkeld. Dat moet naar een half jaar kunnen, dat is een van de doelstellingen. Dat vergt dat we al zoeken naar ziekteverwekkers die zouden kunnen overspringen en alvast een conceptvaccin maken.”

Alleen al tegen Covid-19 zijn nu zo’n veertig mRNA-vaccins in ontwikkeling. En bij kleine groepen proefpersonen worden ze ook getest tegen andere infectieziekten: griep, hiv, zika en hondsdolheid, onder meer bij Moderna en het Duitse bedrijf Curevac, dat ook bijna een mRNA-vaccin tegen Covid klaar heeft. Nog veel meer kandidaatvaccins zijn in vroegere stadia van onderzoek, zoals tegen genitale herpes.

Het grote voordeel van de mRNA-techniek is dat het gecodeerde eiwit (bij de coronavaccins het uitsteeksel van het virus) in het lichaam zelf wordt gevormd. Daardoor ziet het er hetzelfde uit als na een natuurlijke infectie. Zo ontstaan niet alleen goede, virus-neutraliserende antistoffen, ook andere onderdelen van de afweer, zoals de T-cellen, worden beter getraind.

Maar tijd om andere vaccintechnieken direct maar overboord te gooien vindt Van Els het nog niet. „Het werkt nu tegen een luchtwegvirus. Je weet niet of het ook zal werken tegen ziekteverwekkers die op een andere manier het lichaam binnenkomen.”

Longkanker en melanomen

De ontwikkeling van therapeutische vaccins tegen kanker zal ook profiteren, denkt Kees Melief, emeritus hoogleraar tumorimmunologie in Leiden. „Alleen al doordat bedrijven als Moderna en BioNTech hierdoor het geld zullen hebben om de juiste studies te doen met kankervaccins. Dat zal positief uitwerken voor het hele veld.” Maar kankervaccins zijn een heel andere tak van sport, benadrukt hij. „Voor kankervaccins zijn niet antistoffen, maar vooral krachtige reacties van de T-cellen belangrijk. Alleen die zijn in staat om een reeds bestaande infectie of tumorcel op te ruimen. De mRNA-vaccins bieden die, daarom waren BioNTech en Moderna hierop gericht, voor melanomen en bepaalde vormen van longkanker.”

Nog niet duidelijk is wat het beste platform is voor kankervaccins, zegt Melief, dna-vaccins, RNA-vaccins, of de synthetische lange eiwitfragmenten die het Leidse bedrijf ISA Pharmaceuticals maakt, waar hij werkt.

Bij veel instituten en bedrijven loopt onderzoek naar mRNA-vaccins tegen kanker, onder meer tegen melanoom, longkanker, en kankers in de eierstokken, prostaat of in het hoofdhalsgebied. En AstraZeneca bestudeert met Moderna een mRNA-middel tegen hartfalen. En Sahin en Kariko beschreven dit jaar in Science de eerste stappen naar een mRNA-vaccin tegen MS.

Steeds opnieuw

Maar voor de toepassing bij andere ziektes, die bijvoorbeeld worden veroorzaakt doordat iemand een bepaald eiwit niet kan maken, blijft mRNA lastig, zegt geneticus Aartsma-Rus. „mRNA is vaak maar een paar uren of dagen in een cel aanwezig. Voor een preventief vaccin is dat juist wat je wilt. Maar als er een eiwit mist, zou je mRNA steeds opnieuw moeten toedienen.”

Daarnaast is het op de juiste plek afleveren een enorme uitdaging. „Voor leverziekten zou het op kortere termijn kunnen werken, want we weten dat die vetbolletjes vanzelf naar de lever gaan als je ze in een ader spuit. Maar naar alle andere organen is het afleveren nog een groot probleem.” Voor de spierziekte duchenne, waar ze aan werkt, zou je het in alle spieren willen krijgen – vooralsnog een onmogelijke opgave. Maar, zegt ze, „we weten nu dat het werkt, het kan. Daardoor zijn mensen ook bereid om hierin te investeren. Dus het is zeker ook voor dit veld een vliegwiel.”

Pionier Karikó heeft er nooit aan getwijfeld dat het mRNA-vaccin tegen Covid-19 zou werken. „Oh, het werkt”, zei ze tegen haar man toen op 8 november Pfizer de torenhoge bescherming van het vaccin wereldkundig maakte. „Dat dacht ik al.” Om het te vieren at ze een hele zak chocoladepinda’s leeg. Maar toen op 18 december Weissman en zijzelf het vaccin in hun arm kregen, en de artsen en verplegers van haar eigen universiteit van Pennsylvania luid applaudisseerden, hield zelfs de nuchtere Karikó haar tranen niet binnen. Triomftranen, na decennialang ploeteren.

Met dit artikel over een van de belangrijkste vruchten van de pandemie, de mRNA-vaccins, sluit NRC de vaccintracker af waarin vanaf 28 augustus 2020 de vaccinontwikkelingen zijn bijgehouden

Illustraties Jasmijn van der Weide.