Variant op variant, dat maakt het coronavirus grillig

Het coronavirus dat eind 2019 voor het eerst ernstige longziekte veroorzaakte bij mensen in de Chinese stad Wuhan, is al lang niet meer hetzelfde. Het was wel verwacht dat een virus dat bij elke patiënt vermenigvuldigt, langzaam gaat afwijken van de oorspronkelijke blauwdruk. De gemiddelde snelheid waarmee het coronavirus mutaties zou verwerven werd geschat op twee per maand. Maar door het hoge aantal besmettingen – over de hele wereld al meer dan 113 miljoen – is dat theoretische getal een beetje potsierlijk geworden.

Doordat de genetische diversiteit van het virus is uitgewaaierd, is de hoeveelheid mutaties vele malen groter dan de 24 voorspelde veranderingen die het virus in een jaar zou verwerven. Bovendien blijkt dat bepaalde mutaties of combinaties van mutaties het virus bedreigender maken. Er zijn zorgwekkende varianten ontstaan, die zich makkelijker kunnen verspreiden of mogelijk kunnen ontsnappen aan eerder verworven immuniteit. De Britse, Zuid-Afrikaanse en Braziliaanse varianten, zo genoemd naar het land waar ze zijn ontdekt, hebben opvallend vaak de dezelfde mutaties in hun rna. Het lijken de troeven van het virus om zich ondanks sociale afstandsmaatregelen en vaccinatie te kunnen blijven verspreiden.

1 Hoe komt het dat verschillende varianten dezelfde mutaties hebben?

De drie belangrijkste zorgwekkende varianten van dit moment – de Britse, de Zuid-Afrikaanse en de Braziliaanse – zijn onafhankelijk van elkaar ontstaan. Toch hebben zij een aantal cruciale mutaties gemeenschappelijk. Daar hebben wetenschappers verschillende verklaringen voor, die elkaar niet hoeven uit te sluiten.

Het kan zijn dat deze mutaties voordelig zijn voor het virus, bijvoorbeeld doordat het zich met deze verandering beter kan verspreiden. Dat betekent dat iedere keer dat het virus ergens op de wereld opnieuw ‘het wiel uitvindt’, dit meteen een selectievoordeel geeft boven de klassieke variant waaruit het is ontstaan.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat er een versnelde evolutie kan plaatsvinden in patiënten met een verzwakt immuunsysteem. Omdat het virus langer in hun lichaam blijft circuleren, krijgt het ruim de tijd om nieuwe mutanten te vormen. Het lijkt er daarbij soms ook op dat behandeling van deze patiënten met antistoffen het ontstaan bevordert van mutaties die het virus helpen om daaraan te ontsnappen.

Maar ook in de algemene bevolking blijft het virus genetisch niet hetzelfde, zo blijkt uit kersvers onderzoek onder leiding van Marilyn Diaz van het San Diego Biomedical Research Institute. Diaz bestudeerde de evolutie van SARS-CoV-2 op basis van ruim 8.000 genetische sequenties die in 2020 en de eerste weken van 2021 in de Verenigde Staten zijn verzameld. Ze ziet voortdurend nieuwe mutaties in het erfelijk materiaal ontstaan en verdwijnen. Maar de studie laat ook zien dat het virus de neiging heeft mutaties te stapelen. Zo kunnen relatief makkelijk varianten ontstaan met voordelige mutaties.

De drijvende kracht achter het ontstaan van zorgwekkende virusvarianten is volgens de onderzoekers het grote aantal besmettingen, in combinatie met superspreader events, waarbij één iemand de bron is van heel veel nieuwe besmettingen. „Ongecontroleerde verspreiding van infectie zorgt ervoor dat er steeds meer mutaties kunnen ontstaan, en dat vergroot de kans dat er weer nieuwe virusvarianten zullen ontstaan die kunnen ontsnappen aan de werking van vaccins en andere medicijnen”, aldus Diaz.

Het onderzoek vond behalve de usual suspects ook meer dan twintig nieuwe mutaties die leidden tot veranderingen in de aminozuursamenstelling van het spike-eiwit. Die worden op dit moment nog niet gezien als problematisch, maar dat komt misschien doordat deze mutaties nog zeldzaam zijn. In ieder geval blijkt hieruit wel dat het coronavirus als een boeienkoning rammelt aan zijn kettingen en alle sleuteltjes probeert, tot er één past.

Het coronavirus zelf beperkt de mutatiesnelheid, het virus bezit een enzym dat kopieerfoutjes herstelt. Dat is belangrijk voor een virus met zo’n groot genoom (een rna-molecuul van bijna 30.000 basen) omdat het anders binnen de kortste keren zo zou wemelen van de fouten dat het niet levensvatbaar meer zou zijn. Maar volgens het team van Diaz wijst het soort mutaties in het virus-rna op een rol van de gastheer.

De mens heeft net als andere zoogdieren een verdedigingsmechanisme tegen rna-virussen waarbij antivirale enzymen het virus-rna bewerken. Maar in dit geval speelt dit het virus juist in de kaart, bijvoorbeeld doordat het de E484K-mutatie in de Britse variant veroorzaakt. Daardoor kan het virus aan eerder gevormde antistoffen ontsnappen.

Een andere mogelijkheid voor het ontstaan van nieuwe varianten is door recombinatie. Daarbij kunnen twee verschillende coronavirussen die toevallig tegelijkertijd één persoon hebben geïnfecteerd hun genetische informatie uitwisselen. Of er zo hybride virussen kunnen ontstaan is nog onzeker. Er is tot dusver één niet-officieel bevestigde melding van zo’n recombinatie.

2 Welke zorgwekkende varianten circuleren er op dit moment?

Het RIVM en het Erasmus MC in Rotterdam doen een wekelijkse steekproef om hier zicht op te houden. In deze zogeheten kiemsurveillance worden wekelijks zo’n duizend willekeurige positieve testmonsters genetisch geanalyseerd. Dat komt neer op een paar procent van alle positieve testen. Op basis hiervan schat het RIVM dat de helft van de besmettingen in Nederland inmiddels door zorgwekkende varianten wordt veroorzaakt.

De Britse variant B.1.1.7 is in de kiemsurveillance al meer dan 500 keer opgepikt. Elke week verdubbelt deze variant bijna in aantal. De Zuid-Afrikaanse variant B.1.351 loopt hier ook op, van enkele meldingen in de eerste weken van dit jaar loopt het al op naar meer dan tien bevestigde besmettingen in de eerste week van februari. In totaal is de Zuid-Afrikaanse variant al dertig keer opgepikt.

De besmettingen met de twee Braziliaanse varianten (P1 en P2) lijken in ons land beperkt gebleven tot geïsoleerde uitbraken. Daartegen is er wel weer een nieuwe zorgwekkende variant bijgekomen, B.1.525, die in de eerste week van februari op twee plaatsen is opgepikt, in de regio Rotterdam en Noord-Limburg.

In die week, de recentste waarover het RIVM rapporteert, werd ook voor het eerst in Nederland een Britse variant met een extra E484K-mutatie gezien. In Groot-Brittannië is zo’n „Britse variant plus” al 61 keer gedetecteerd.

3 Waar gaat deze ontwikkeling op uitlopen?

Europese infectieziektedeskundigen volgen nauwlettend de ontwikkelingen in Denemarken. Nadat dit land in de zomer te maken kreeg met een potentieel gevaarlijke coronavirusvariant afkomstig uit nertsen, heeft de Deense overheid veel geïnvesteerd in het sequencen van besmettingen. Het Statens Serum Institut weet nu van driekwart van de besmettingen precies welke variant verantwoordelijk is.

De Britse variant veroorzaakt in Denemarken inmiddels 60 procent van de besmettingen en neemt gestaag toe ondanks de daling van het totaal aantal besmettingen. Dat is zorgwekkend, aangezien Deens onderzoek deze week eerdere bevindingen bevestigde: besmettingen met de Britse variant hebben vaak een ernstiger beloop waardoor het risico op ziekenhuisopname met 64 procent is toegenomen. Het zijn voorlopige conclusies. Hetzelfde slechte nieuws komt uit een vergelijkend Brits onderzoek dat eind vorige week als preprint online is gezet. Waar voorheen 1,8 op de duizend patiënten aan Covid-19 overleden, loopt dit bij de Britse variant op naar 3,1 op de duizend.

Epidemiologen voorspellen dat de Britse variant tegen eind maart in heel Europa de dominante coronavariant zal zijn. Ze waarschuwen dat overheden om die reden zeer voorzichtig moeten zijn met het versoepelen van de coronamaatregelen.

4 Kunnen nieuwe varianten het effect van vaccinatie omzeilen?

Dat is nog niet helemaal duidelijk. Over met name de Zuid-Afrikaanse en Braziliaanse varianten bestaan zorgen dat zij dankzij de E484K-mutatie kunnen ontsnappen aan antistoffen tegen het klassieke virus. Dat geldt dus voor de antistoffen die mensen hebben verworven bij een eerdere corona-infectie én voor antistoffen die door vaccins worden opgewekt.

Desondanks blijft de bescherming deels in stand. De immuniteit is bovendien niet alleen afhankelijk van antistoffen. Ook witte bloedcellen spelen een belangrijke rol, en anders dan antistoffen richten die zich niet alleen op de veranderlijke buitenkant van de virusvarianten.

Vaccinfabrikanten zijn intussen begonnen met het ontwikkelen van vaccins die speciaal gericht zijn tegen de varianten. Zo wil Moderna binnenkort beginnen met een proefvaccin dat specifiek gericht is tegen de Zuid-Afrikaanse variant. Dat kan bij de tweede prik gemengd worden met het klassieke vaccin, in de hoop zo een extra brede bescherming op te wekken.

5 Wat is het verschil tussen virusmutanten en virusvarianten?

Een artikel in The JAMA legt dit helder uit. Mutanten zijn virussen met veranderingen in de erfelijke code (mutaties). Soms, maar niet altijd, leidt zo’n mutatie ook tot een verandering van een aminozuur in van één van de viruseiwitten, waardoor de eigenschappen van het virus kunnen veranderen. De definitie van virusvariant is wat losser. In principe kan een virus met slechts één afwijkende mutatie al een variant genoemd worden. Zorgwekkende varianten hebben vaak veranderingen in het spike-eiwit, het uitsteeksel dat het virus nodig heeft om cellen te infecteren.