Waar komen al die coronavarianten toch vandaan?

Coronavirus Ineens duiken overal varianten op van het pandemische virus SARS-Cov-2. Hoe komt dat? Moeten we ons zorgen maken?

Infectie op moleculair niveau. Het coronavirus bindt met een spike-eiwit (rood) aan de ACE2-receptor (blauw) van een menselijke cel. Vervolgens kan het virus binnendringen.
Infectie op moleculair niveau. Het coronavirus bindt met een spike-eiwit (rood) aan de ACE2-receptor (blauw) van een menselijke cel. Vervolgens kan het virus binnendringen. Beeld Science Photo Library

Eind december kwam de eerste melding van de Britse coronavariant in Nederland. Deze variant is mogelijk besmettelijker dan de oude corona en kan dus veel sneller om zich heen grijpen. Vorige week werd bekend dat er een cluster was geweest van besmettingen met het Britse virus op een basisschool in Bergschenhoek, en deze week werd melding gemaakt van een tweede uitbraak in een verzorgingshuis in het Friese Surhuisterveen. Her en der in het land dook de nieuwe variant al op.

En de Britse variant is niet de enige dreiging. Eind vorige week werd in Noord-Brabant een besmetting vastgesteld met de Zuid-Afrikaanse variant, die nog besmettelijker zou zijn dan de Britse. En achter de horizon ligt de dreiging van een derde variant: de Braziliaanse, die nog niet in Nederland is gezien. Uit angst daarvoor besloot Groot-Brittannië donderdag om al het vliegverkeer met Zuid-Amerika en Portugal op te schorten.

De enige manier om nieuwe varianten betrouwbaar te detecteren is door de 30.000 letters van het erfelijke materiaal van het virus dat bij een patiënt is bemonsterd helemaal in kaart te brengen. Sequencen heet dat. Koploper in de gedetailleerde genetische analyse van het coronavirus is Denemarken, waar onderzoekers zo’n 13 procent van alle monsters sequencen die positief uit de pcr-test komen. De Britten doen dat bij 5 à 10 procent. Het Nederlandse genetische speurwerk blijft daar ver bij achter. „Wij sequencen inderdaad veel minder, dat varieert van 0,1 tot 0,5 procent per week”, beaamt viroloog Chantal Reusken, verbonden aan het RIVM. Met de komst van de nieuwe varianten rijst de vraag of Nederland niet achterblijft. „Daar is niet echt een rechttoe-rechtaan antwoord op”, zegt Reusken. „Sequencen we genoeg? Nou, het was in ieder geval voldoende om de Britse en Zuid-Afrikaanse variant op te pikken op een moment dat ze nog niet uitgebreid circuleerden in het hele land.”

Monsters kiezen

Die vraag stond ook centraal tijdens een workshop van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) die Reusken deze week online volgde. „Vanuit het grieponderzoek wordt gezegd dat 10 procent sequencen het beste is om variantie op te pikken, maar ik denk niet dat dit een-op-een te vertalen is naar corona. Niet zozeer is belangrijk hoeveel je er precies per week doet, maar meer hoe je de monsters kiest die je gaat sequencen. Als je bijvoorbeeld heel veel virussen sequencet die horen bij één uitbraak, dan heb je nog geen antwoord op wat er in de algemene bevolking circuleert.”

De zogeheten kiemsurveillance waarmee Nederland wekelijks 350 tot 500 willekeurig ingezonden virusmonsters squencet, vormt volgens Reusken „de ogen en oren” van de monitoring. Daarnaast zetten de onderzoekers het sequencen ook heel gericht in, „waarmee we ook een vinger aan de pols houden”. Bijvoorbeeld als een nertsenhouder corona krijgt, of bij personeel en bewoners rond de uitbraak in het verpleeghuis in Surhuisterveen. Ook bij het massaal testen van de bevolking in Bunschoten zal seqeuncen worden ingezet. Reusken: „Het is een flexibele tool die je inzet in combinatie met epidemiologische waarnemingen. Als de situatie erom vraagt, kun je het makkelijk intensiveren. Maar we moeten niet gaan sequencen om het sequencen.”

Muteren is niets nieuws

De Amerikaanse viroloog Vincent Racaniello van de Columbia University New York ergert zich dood aan alarmberichten over de Britse virusvariant. Dat virussen voortdurend muteren is geen nieuws, zegt hij. En als een bepaalde variant snel de overhand krijgt, zegt Racaniello, kun je niet voetstoots aannemen dat hij ook besmettelijker is. „Daar heeft hij gelijk in”, zegt Reusken. „Achter het epidemiologische beeld zit een enorme variëteit aan drivers, die ook veel te maken hebben met het gedrag van mensen. Voor de UK-variant kwam bijvoorbeeld eerst naar voren dat die kinderen extra zou besmetten, maar nu blijkt dat deze variant eigenlijk in alle leeftijdsgroepen rondwaart. Het eerste effect dat werd waargenomen heeft waarschijnlijk meer te maken met de scholen die nog open waren toen die variant opkwam.”

Nader onderzoek liet ook zien dat er met deze variant geen verschil was in sterfte of opnameduur in het ziekenhuis van patiënten, maar wel dat de attack rate hoger ligt, de verspreiding naar directe contacten van de patiënt. „Dat soort informatie moet je uit intensieve vergelijkende studies halen. De opmars van de Britse variant kan inderdaad het effect zijn van toevalligheden en superspreading, maar dat scenario is na nieuw onderzoek niet meer waarschijnlijk, zeker omdat dit ook gebeurde in een lockdown. Uiteindelijk zullen er nog een heleboel laboratoriumproeven gedaan moeten worden.”

Ontsnappen aan immuniteit

Aan de hand van het soort mutaties dat je aantreft in een virusvariant kun je al wel voorspellingen doen, zegt Reusken. De Britse variant heeft een mutatie N501Y in het spike-eiwit, waardoor dit virus sterker kan binden aan de ACE2-receptor van zijn menselijke gastheer. Dat zou kunnen verklaren waardoor dit virus besmettelijker is. De Zuid-Afrikaanse variant heeft de naast de N501Y-mutatie ook nog mutatie E484K die het virus eveneens een sterkere binding aan de ACE2-receptor verleent.

Daarnaast zijn er zorgen dat de nieuwe varianten zouden kunnen ontsnappen aan de immuniteit van de mensen die al corona hebben gehad. Daardoor zou het risico op herbesmetting kunnen toenemen en kan zelfs de werking van vaccins ondergraven worden. Fabrikant Pfizer zei vorige week dat hun vaccin in ieder geval ook beschermt tegen de Britse variant. Maar of dat ook geldt voor de Zuid-Afrikaanse en Braziliaanse variant, moet nog blijken. Een nog niet officieel gepubliceerd onderzoek brengt daarover geen goed nieuws: de mutatie E484K kan de effectiviteit van antistoffen fors verminderen, hoewel dat van persoon tot persoon verschilt.

De Braziliaanse virusvariant, die nog maar heel recent op het toneel verscheen, baart immunologen dezelfde zorgen. Op 2 januari werd deze variant voor het eerst gedetecteerd bij vier Japanse reizigers die vanuit Noord-Brazilië terugkeerden naar hun thuisland. Het bleek te gaan om een virusstam die al langer circuleert in Brazilië maar waarvan nu een variant was ontstaan met drie nieuwe mutaties in de code voor het spike-eiwit; behalve de ‘oude bekenden’ N501Y en E484K ook nog K417N, waarvan ook voorspeld wordt dat dit het virus kan helpen de afweer te omzeilen. Inmiddels is deze variant ook in Brazilië waargenomen.

Hoe kan het toch dat dezelfde soort mutaties onafhankelijk in virusvarianten op verschillende plaatsen in de wereld ontstaan? „Dat is de kracht van rna-virussen”, zegt Reusken. „Doordat ze bij iedere nieuwe virusgeneratie gebrekkige kopieën van zichzelf maken, met kleine foutjes in de genetische code, kunnen ze zich vrij snel aanpassen. Dat deze mutaties nu zo vaak onafhankelijk van elkaar opduiken en breed gaan circuleren geeft aan dat ze echt een voordeel geven aan het virus.”

Het laboratorium van Jesse Bloom van de University of Washington in Seattle liet onlangs met een elegant experiment zien dat ook coronaverkoudheidsvirussen (in dit geval 229E) via mutaties kunnen ontsnappen aan eerder opgebouwde immuniteit. Daarbij keken ze in hoeverre de antistoffen van verschillende mensen ‘toekomstige’ virusvarianten konden aanpakken. Veel historisch verzamelde sera (bloedplasma met daarin antistoffen, verzameld tussen 1985 en 1990) konden uitstekend de groei stilleggen van een virus met spikes uit 1984. Maar varianten die 8 tot 17 jaar later circuleerden werden nauwelijks geremd door de historische antistoffen. Dat gebeurde in een laboratoriumkweekbakje, maar vertaald naar mensen zou dat betekenen dat personen die in 1984 kou vatten door dit coronavirus jaren later opnieuw bevattelijk zijn voor het gemuteerde virus, doordat de eerder opgewekte antistoffen de moderne spikes niet herkennen.

Grote individuele verschillen

De onderzoekers zagen daarnaast echter grote individuele verschillen. Bij sommige mensen was de reactie van antilichamen meer dan tien keer zwakker geworden in acht jaar tijd, terwijl de antistoffen van anderen tot zestien jaar later nog even sterk leken te werken tegen een inmiddels verder geëvolueerd virus.

Of dit bij SARS-CoV-2 ook zo verloopt, is nog niet te zeggen. Maar het lijkt er wel op en misschien verloopt de evolutie van SARS-CoV-2 zelfs wel sneller dan die van de verkoudheidsvriussen. Bloom noemt het in dit licht „een slecht voorteken” dat er al binnen een jaar na het begin van de epidemie variants of concern zijn ontstaan, met opvallend vaak spike-mutaties.

Dat de varianten die nu opduiken vaak tientallen mutaties tegelijk hebben, verklaren wetenschappers doordat een coronavirus kan evolueren in een patiënt als deze langdurig besmet blijft. Dat is in december beschreven voor een 45-jarige Covid-19-patiënt in de VS die vijf maanden ziek was voordat hij overleed. De man leed aan een auto-immuunziekte waarvoor hij afweeronderdrukkende medicijnen kreeg. Ook tijdens zijn Covid-19 kreeg hij afweeronderdrukkers, naast de medicijnen die hij kreeg om de infectie te bestrijden (remdesivir en monoklonale antilichamen).

Versnelde evolutie

Achteraf gezien heeft dat geleid tot een versnelde evolutie van het virus in het lichaam van de patiënt. Onderzoekers konden vaststellen dat het virus steeds meer mutaties ‘verzamelde’. De aminozuurveranderingen die dat veroorzaakte in de viruseiwitten zaten vooral in de spike en ook veel in het gedeelte van dat eiwit dat aan de receptor bindt van gastheercellen. Dat wijst erop dat het virus bezig was te ontsnappen aan de zwakke afweer van de patiënt door in hoog tempo nieuwe varianten te maken. Ook hier ontstond de N501Y-mutatie, die ook zit in de Britse variant, en tijdelijk ook de E484-mutatie.

Een extra selectiedruk voor de vorming van nieuwe virusmutanten kan ook ontstaan wanneer het virus overspringt naar een ander gastheer, zoals gebeurde bij de nertsenhouderijen, bij behandeling van coronapatiënten met plasmatherapie en bij zwakke of onvolledige vaccinatie.

„Alles overziend is het zeker belangrijk om de komende tijd internationaal en nationaal waakzaam te blijven”, zegt Chantal Reusken. Maar we hoeven ons geen illusies te maken dat we eraan kunnen ontsnappen. „We hoeven maar naar de gewone variant te kijken om te constateren dat er geen land in de wereld is dat het buiten de deur heeft kunnen houden.”