Verdachte virusvariant met opvallend veel mutaties

Coronavirus Wat is er bijzonder aan de ‘Britse’ variant van SARS-CoV-2 die sinds kort rondwaart? Is het virus gevaarlijker? Hoe kan het zoveel mutaties hebben?

Longweefsel van de eerste Covid-19-patiënt in de VS, met virusdeeltjes in blauw.Foto CDC/Hannah A. Bullock; Azaibi Tamin (CC By 2.0)
Longweefsel van de eerste Covid-19-patiënt in de VS, met virusdeeltjes in blauw.Foto CDC/Hannah A. Bullock; Azaibi Tamin (CC By 2.0)

Sinds half december zijn wetenschappers over de hele wereld koortsachtig bezig de recent opgedoken, gemuteerde coronavirussen te duiden. Een paar dingen vallen op: de ongekende saamhorigheid, de snelheid waarmee nieuwe informatie beschikbaar komt, maar ook de grote mate van onzekerheid. Toch zijn kenners het erover eens: deze mutaties moeten ze nauwlettend in de gaten houden. Ze zouden het virus besmettelijker maken, maar niet per se dodelijker. En misschien zijn kinderen er bevattelijker voor dan voor de gangbare variant. Maar hoe weten we dat allemaal, en waar zit ’m dat in? En hoe zit het met de mutaties in Denemarken en Zuid-Afrika?

De ‘Britse’ coronavariant dook half december op in het Verenigd Koninkrijk. Meteen klonken de alarmbellen: deze variant bleek zich relatief snel te verspreiden. In grote delen van Zuidoost-Engeland was de variant al uitgegroeid tot de meest voorkomende stam. „Maar de naam ‘Britse variant’ is misleidend”, benadrukt Willem van Schaik, hoogleraar microbiologie en infectie in Birmingham. „We weten niet zeker waar deze variant vandaan komt. Hij kan ook elders zijn ontstaan en hier via een reiziger zijn terechtgekomen.”

In het Verenigd Koninkrijk is de ‘pakkans’ van een nieuwe coronavariant relatief groot. De Britten hebben veel geld geïnvesteerd in genetische monitoring van het virus. Zo’n 5 tot 10 procent van alle positieve coronatests wordt er gesequencet: volledig genetisch in kaart gebracht. Dat is veel meer dan in Nederland, waar dat percentage nu rond de 0,1 procent ligt. Het eerste signaal dat er iets bijzonders aan de hand was, kwam echter niet uit sequencing, maar uit de PCR-tests die in het VK werden afgenomen. „Er bestaan verschillende varianten van die test”, legt Van Schaik uit. „Een versie die wordt gebruikt in de grote Britse testlaboratoria vertoonde sinds december steeds meer afwijkingen op één gen. Toen onderzoekers nader keken waardoor dat kwam, rolde daar deze nieuwe variant uit.”

De nieuwe coronavariant heeft 23 mutaties ten opzichte van de gangbare variant. Dat is opvallend veel: meestal muteren virussen geleidelijk, en verschillen varianten maar op één of twee plekken van elkaar. Zes van de mutaties hebben geen gevolgen voor de eiwitten waaruit het virus bestaat, maar 17 wel. En een verandering in de eiwitten zorgt misschien voor andere viruseigenschappen; daarom houden virologen deze mutaties extra nauwlettend in de gaten. Vlak voor Kerst publiceerde het Genomics Consortium UK, een groep van Britse onderzoeksinstituten, een eerste genetische analyse. „Van de meeste mutaties weten we nog niet wat de biologische implicaties zijn”, vertelt Van Schaik. „Dat moet allemaal nog worden uitgezocht, bijvoorbeeld in proefdieronderzoek.”

Experimenten met muizen

Toch is over drie van de mutaties al meer bekend. Die mutaties zitten alle drie in het gen dat codeert voor het zogeheten spike-eiwit: het uitsteeksel aan de buitenkant van het virus, waarmee het zich toegang verschaft tot de cellen van zijn gastheer. De spike werkt als een sleutel in een slot. Het slot is in dit geval de zogeheten ACE2-receptor: een eiwit dat uit de celmembraan van de gastheercel steekt, en normaal gesproken een rol speelt bij het reguleren van de bloeddruk. Het coronavirus gebruikt die receptor om een cel binnen te dringen. De eerste stap daarbij is dat het virus ‘aanmeert’ aan de receptor: het uiteinde van de spike hecht zich eraan vast. Twee van de drie gevonden mutaties lijken daarop van invloed te zijn.

„Het is niet toevallig dat we juist van deze drie mutaties al meer weten”, vertelt Mariet Feltkamp, medisch viroloog van het LUMC in Leiden. „Dit spike-eiwit ligt onder het vergrootglas. Al sinds het vorige sarsvirus, vanaf 2003, weten we al dat dit eiwit belangrijk is voor de aanhechting van coronavirussen. Als er geen match is, is er geen infectie. En andersom, als de match beter wordt, kun je een versnelling van de infectie verwachten.”

Het spike-eiwit staat ook in de belangstelling omdat onze afweer zich met name dáárop richt: antilichamen herkennen het virus aan de spike en grijpen erop aan om het onschadelijk te maken. Feltkamp: „Ook de meeste vaccins richten zich daarop. Dus het is logisch en belangrijk dat de Britten eerst naar die spike hebben gekeken. Maar intussen wordt er ook al hard gewerkt om die andere 14 mutaties te duiden. Je moet bedenken dat dit virus relatief nieuw is. Er is gewoon nog niet genoeg tijd geweest om alles te onderzoeken.”

De eerste mutatie in het spike-eiwit, aangeduid met de code N501Y, vergroot de hechting van het spike-eiwit aan de receptor ACE2. Dat is al gebleken uit experimenteel onderzoek bij muizen. Opvallend is dat diezelfde mutatie ook aanwezig is in de Zuid-Afrikaanse coronavariant die deze maand opdook, en die onafhankelijk van de Britse variant is ontstaan. Ook minder wijdverspreide varianten hebben de N501Y-mutatie, bijvoorbeeld in Wales en bij bepaalde individuele coronapatiënten. „Dat suggereert dat die mutatie verschillende keren is opgetreden en zich daarna heeft verspreid”, zegt Willem van Schaik.

Efficiëntere infectie

Je zou daaruit kunnen concluderen dat die mutatie het virus een evolutionair voordeel biedt. „Maar het is te vroeg om dat zo te zeggen”, merkt de hoogleraar op. „Het kan ook zijn dat die mutatie zich toevallig sterker verspreidt omdat mensen zich op een bepaalde plek minder goed aan de maatregelen houden, of omdat maatregelen zijn versoepeld. Menselijk gedrag maakt het lastig het gedrag van het virus te interpreteren.”

Mariet Feltkamp is het daarmee eens. „Nu focust iedereen zich op deze ene variant, en op deze paar mutaties die we nu een beetje begrijpen. Als je je alleen focust op een variant die zich snel verspreidt, trek je snel de conclusie dat die mutaties dus wel een voordeel zullen bieden, terwijl er allerlei lokale, menselijke gedragsaspecten zijn die daarop van invloed zijn. Labonderzoek moet uitwijzen of N501Y het virus echt helpt sneller de cel binnen te komen en of dat doorzet in een efficiëntere infectie.”

Elektronenmicroscoopbeeld van een door SARS-CoV-2 geïnfecteerde cel. De virusdeeltjes zijn geel.

Foto NIAID (CC By 2.0)

Ook de tweede mutatie, aangeduid als 69-70del, verandert het uiteinde van het spike-eiwit. In de DNA-code voor dit eiwit zijn 6 achtereenvolgende ‘letters’ (nucleotiden) verdwenen. Met als gevolg dat in het spike-eiwit twee aminozuren ontbreken, op posities 69 en 70 – in totaal telt het eiwit ruim 1250 aminozuren. Deze 69-70del-mutatie was ook aanwezig in een coronavariant bij nertsen in Denemarken. Ook deze variant lijkt de aanhechting aan de ACE2- receptor te versterken. Daarnaast is hij in andere coronavirussen in verband gebracht met het ontwijken van het immuunsysteem van de gastheer.

Toch zijn er bij de nieuwe Britse variant nog geen tekenen dat hij zijn slachtoffers zieker maakt. „Op 28 december kwam een allereerste, kleinschalige studie naar buiten waarbij patiënten met de nieuwe variant zijn vergeleken met patiënten met de ‘wildtype’-variant”, vertelt Van Schaik. „Daaruit bleek geen statistisch significant verschil in het aantal ziekenhuisopnames of sterfgevallen.” Wel laat ook deze studie zien dat de nieuwe variant beter overdraagbaar is.

Ook de derde mutatie, P681H, is al in andere varianten gezien, maar nooit in combinatie met de andere twee. Ook P681H verandert het spike-eiwit. Niet aan het uiteinde, maar op de plek waar een enzym van de gastheer aangrijpt om, na het ‘aanmeren’, het kopje van de spike af te snijden. Dat is een cruciale stap in de infectie van de cel. Pas nadat het kopje is afgesneden, kan de steel van de spike de celmembraan van de gastheercel doorboren en kan het virus de cel in glippen. Er bestond al een vermoeden dat deze ‘afsnijdplek’ belangrijk is. Want op deze plek verschilt dit coronavirus SARS-CoV-2 van het vorige, SARS-CoV-1.

„Het gaat waarschijnlijk om een subtiele verandering in het eiwit”, zegt Feltkamp. „Het betekent niet meteen dat er op een andere plek wordt geknipt, of dat daar een ander enzym voor nodig is.” Je kunt dat bijvoorbeeld onderzoeken met kristallografie, een beeldvormende techniek. Of door in petrischaaltjes te kijken naar het ‘gedrag’ van virussen met een bepaalde mutatie. „Misschien gaan die wel sneller een cel in, of vermenigvuldigen ze zich sneller”, zegt Feltkamp. „Om dat soort effecten te bestuderen heb je niet altijd het hele virus nodig, soms kan het ook met een stukje virus.”

Allerlei tussenvormen

Maar zo’n experiment zegt toch niet direct iets over wat het virus doet in een mens? „Dat klopt, maar je kunt dan wel op basis daarvan een voorspelling doen. Daar kun je een hypothese op bouwen, die je vervolgens weer verder kunt onderzoeken. Je voorspelling volledig bevestigen is lastig, maar je kunt er wel een infectiemodel op baseren dat zo goed mogelijk past met de praktijk.”

Van de overige 14 mutaties is nog niet bekend wat de biologische effecten zijn. Van Schaik: „We weten in welke genen ze liggen, maar niet wat die genen precies doen.”

Elektronenmicroscoopopname van cellen die door SARS-CoV-2 zijn geïnfecteerd. Virusdeeltjes zijn geel gekleurd, het celoppervlak is roze. Het weefsel is afkomstig van een Amerikaanse patiënt.

Foto’s NIAID (CC By 2.0)

Wat verklaart nu dat de Britse variant maar liefst 17 nieuwe mutaties heeft? Als een virus geleidelijk muteert, zou je toch ook allerlei tussenvormen verwachten, met slechts een deel van deze mutaties? „Het kan best zijn dat die tussenvormen bestaan”, zegt Van Schaik, „maar dat we ze simpelweg nog niet hebben gevonden. Bijvoorbeeld omdat ze rondgaan in landen waar nauwelijks wordt gesequencet.”

Een andere mogelijkheid is dat het virus is ontstaan in één enkele patiënt, die onder uitzonderlijke omstandigheden het virus lange tijd bij zich heeft gedragen. Normaal gesproken heeft het immuunsysteem de infectie binnen een week of twee onder controle, als de patiënt niet sterft. Maar er zijn patiënten bekend met een slecht functionerend immuunsysteem die het coronavirus maandenlang bij zich droegen. Zij zijn als het ware een reactievat waarin het virus geleidelijk kan veranderen. Bij één zo’n patiënt zijn verschillende mutaties gevonden – waaronder N501Y. Van Schaik: „Dat leert ons dat je dergelijke immuun-gecompromitteerde coronapatiënten dus extra goed moet isoleren.”

Dieper in de longen

De aanwijzingen dat deze nieuwe variant besmettelijker is dan eerdere komen niet direct uit onderzoek aan de mutaties zelf, maar uit epidemiologie. „Het is de snelheid waarmee deze variant zich verspreidt die doet vermoeden dat hij besmettelijker is”, legt Van Schaik uit. Toch denken virologen al na over de vraag hóe het virus het verloop van een infectie kan beïnvloeden. De Duitse viroloog Christian Drosten heeft gesuggereerd dat het virus zich dankzij de mutaties niet alleen dieper in de longen kan nestelen, maar ook hoger in de luchtwegen, en alleen al daardoor sneller vrijkomt als iemand ziek is.

„Daarnaast zijn er tekenen dat bij de nieuwe variant de viral load veel hoger is dan bij de gangbare”, zegt Van Schaik. De viral load is het aantal virusdeeltjes dat iemand bij zich draagt, en dus ook uitscheidt bij hoesten, niezen of praten. Voorlopige studieresultaten uit Birmingham laten zien dat 35 procent van de patiënten met deze variant een ‘hoge’ viral load heeft, tegenover 10 procent bij de gangbare variant. Deze mensen scheidden 10 tot 10.000 keer meer virusdeeltjes uit dan mensen met de gangbare variant, schatten de onderzoekers.

Hoger in de luchtwegen

„Dus het zit hem mogelijk niet alleen in hoe makkelijk het virus de cel in kan komen”, zegt Mariet Feltkamp. „Misschien zit er in die andere mutaties wel iets wat het virus helpt zich beter te vermenigvuldigen, of op een andere plek in het lichaam.”

Bijvoorbeeld hoger in de luchtwegen. Dan komt het in hogere concentraties vrij. En dan zou de infectiedrempel, de hoeveelheid virus die nodig is om een infectie te veroorzaken, met deze variant mogelijk veel sneller worden bereikt Feltkamp: „Dat zou betekenen dat we nog meer afstand moeten houden en onze contacten nog meer moeten beperken.”

En dan de belangrijke vraag: hebben de mutaties invloed op de effectiviteit van de ontwikkelde vaccins? „Daar zijn tot op heden geen aanwijzingen voor. Al deze vaccins zijn redelijk breed in hun werking, en lijken hun effectiviteit niet wezenlijk te verliezen door de ontstane mutaties”, antwoordt Feltkamp. „Binnenkort zullen wel de eerste resultaten verschijnen van studies die dit aspect onderzoeken.”