Complexiteit van eiwitten is vaak nutteloos

Chemie Wanneer eiwitten een complex vormen, functioneren ze niet beter. Nieuw onderzoek biedt een evolutionaire verklaring.

Een oestrogeenreceptor, een eiwit dat uit twee delen bestaat, een zogenoemd dimeer.
Een oestrogeenreceptor, een eiwit dat uit twee delen bestaat, een zogenoemd dimeer.

Eiwitten in cellen zijn in honderden miljoenen jaren evolutie keer op keer gaan samenkleven, terwijl zulke samensmeltingen in eerste instantie nutteloos waren. Voor veel eiwitten heeft het samenkleven later wel een nut gekregen, voor andere is het nog steeds overbodig. Dat suggereren onderzoekers aan de University of Chicago in een studie die in Nature verscheen. Ze laten zien dat toevallige, onomkeerbare mutaties die eigenlijk nadelig zijn voor het eiwit, gecompenseerd kunnen worden als het eiwit samenkleeft met andere eiwitten en zo een complex vormt.

Eiwitten zijn de werkpaarden van de cel: ze katalyseren reacties, transporteren moleculen of komen voor als bouwstoffen. Veel eiwitten komen in een complex van meerdere eiwitten (multimeren) voor. Bekend voorbeeld is het bloedeiwit hemoglobine dat zuurstof vervoert en uit vier onderdelen bestaat.

Eiwitonderdelen

Vroeger was de gedachte dat eiwitten grotere complexen vormen om hun functie in de cel beter uit te kunnen voeren. Maar dat verklaarde niet waarom sommige eiwitcomplexen nog steeds prima functioneren wanneer ze zijn opgesplitst.

Door te zoeken in een evolutionaire stamboom van een specifieke eiwitfamilie – de steroïdereceptor – konden de onderzoekers achterhalen wanneer deze eiwitten voor het eerst in paren (dimeren) voorkwamen. Dat allereerste eiwitpaar werd nagemaakt en gemodificeerd. Wanneer het paar uit elkaar werd gehaald, bleken de twee eiwitonderdelen afzonderlijk prima te functioneren.

Een mutatie die honderden miljoenen jaren geleden liet samenkleven, maakte het enkele eiwit aanvankelijk fragieler. Door met elkaar te fuseren werd voor die instabiliteit gecompenseerd. Het eiwit was vanaf toen ‘verslaafd’ aan het complex: zonder een partner kan het niet meer bestaan.

Protein engineers – biochemici die geoptimaliseerde eiwitten knutselen – halen vaak inspiratie uit de natuur, vertelt Georg Hochberg. Hij is de eerste auteur van de studie, en het hoofd van een nieuwe onderzoeksgroep aan het Max Planck Institute for Terrestrial Microbiology. „Er is een heersende gedachte dat de natuur heel efficiënt is. Maar als eiwitten overbodige eigenschappen hebben die willekeurig zijn, moeten ze die negeren.”

„De studie laat je op een andere manier kijken naar biochemische concepten", vertelt Luc van Brunsveld, hoogleraar chemische biologie aan de Technische Universiteit Eindhoven. „Is dimerisatie functie of gevolg? Is het kip of ei? Deze conceptuele vragen zijn belangrijk om evolutionair te begrijpen hoe eiwitten hun rol uitvoeren.”

Kunstmatige situatie

Een kritische noot, vertelt Brunsveld, is dat de studie gebruikmaakt van een model dat de onderzochte steroïdereceptor moet nabootsen. Dat model is niet representatief voor een levende, complexe cel. Misschien heeft dimerisatie van de receptor ergens anders wél een functie.

„Ik ben het daar helemaal mee eens”, reageert Hochberg. „Maar we laten niet zien dat het onmogelijk is dat dimerisatie een functie heeft. We zeggen alleen dat eiwitten niet meer van dimerisatie af kunnen komen, zelfs als het nutteloos is. We creëerden een kunstmatige situatie waar complexvorming compleet nutteloos is, maar toch essentieel. Zonder dimerisatie kán het eiwit in de cel niet meer bestaan.”