Het virus tref je het hardst in zijn rna

Coronavirus Rna-medicijnen kunnen het coronavirus theoretisch volledig lam leggen. Het voorwerk is nu gedaan.

Illustratie Stella Smienk

Vaccins, antistoffen en diverse antivirale middelen richten zich steevast op de eiwitten van het coronavirus SARS-CoV-2. Maar de zwakste plekken van het virus liggen dieper verscholen, denkt moleculair geneticus Danny Incarnato van de Rijksuniversiteit Groningen. Je kunt het virus het hardste treffen in zijn rna, het erfelijk materiaal, zegt Incarnato. „De kwetsbaarheid zit niet zozeer in de precieze lettervolgorde van de genetische code, maar in de driedimensionale structuur van het erfelijkheidsmolecuul. Als het rna niet op de juiste manier is gevouwen, kan het virus niets beginnen.”

De van oorsprong Italiaanse wetenschapper heeft sinds anderhalf jaar zijn eigen onderzoeksgroep in Groningen, het „IncaRNAto lab” volgens zijn website. Samen met groepen in Warschau en het LUMC in Leiden zet hij in een artikel dat eerder deze maand verscheen in het vakblad Nucleic Acid Research een geheel nieuwe aanpak van de virusinfectie neer. Het team analyseert op basis van de ruimtelijke structuur van het rna-molecuul nauwkeurig waar nieuwe geneesmiddelen zouden kunnen aangrijpen. Het onderzoek leverde tientallen potentiële gevoelige plekken op in het virus-rna.

Ja, rna als doelwit voor geneesmiddelen is nog vrij nieuw, zegt Incarnato. „Ons veld loopt zeker twintig jaar achter op de reguliere geneesmiddelenontwikkeling die zich richt op eiwitten. Maar de interesse voor deze benadering groeit vanuit de farmaceutische industrie, zeker nu de eerste geneesmiddelen van dit type op de markt komen.” Deze zomer keurde de Amerikaanse FDA bijvoorbeeld Risdiplam goed, een rna-geneesmiddel tegen een zeldzame spierziekte.

Lange sliert van informatie

„Trouwens”, voegt Incarnato toe, „wie denkt dat dit allemaal heel exotisch is, moet zich bedenken dat veel antibiotica ook al zo werken. Streptomycine, bijvoorbeeld, nestelt zich in het rna van het ribosoom waardoor het de aanmaak van eiwitten in bacteriën verstoort”.

De genetische code van SARS-CoV-2 bestaat uit een enkelstrengs rna-molecuul van ongeveer 30.000 letters (nucleotiden). Het is echter niet zomaar een lange sliert van informatie, legt Incarnato uit. Ja, het bevat de informatie voor alle eiwitten die het virus nodig heeft om de regie over de eiwitproductie in de geïnfecteerde cel over te nemen. Maar alleen met eiwitten kan het virus de gastheercel niet kapen; ook de juiste driedimensionale vorm van de windingen van het rna is daarbij essentieel.

De rna-keten vouwt regelmatig op zichzelf terug, waarbij de nucleotiden die op elkaar passen een dubbele streng vormen. Zo ontstaan vreemde bochten, vertakkingen en haarspelden. Dat is geen toevallige rommelige kluwen, zoals plakband dat eigenwijs opkrult, legt Incarnato uit, „het is voor het virus net zo functioneel als de code voor eiwitten”.

Waardevolle aangrijpingspunten

Sommige rna-structuren zijn zo „heilig”, dat het virus niet zonder kan. De ruimtelijke vorm regisseert essentiële processen voor het virus zoals de productie van eiwitten en het samenstellen van nieuwe virusdeeltjes. „Dat maakt dit tot waardevolle aangrijpingspunten voor virusbestrijding.”

Incarnato en zijn team zochten naar zogeheten pockets, kleine holtes in de driedimensionale structuur van het rna. Die ontstaan op plekken waar tegenoverliggende rna-ketens niet netjes op elkaar passen. In deze pockets zou een klein molecuul kunnen passen, dat daarmee de standaard vouwing van het rna verstoort. Met een beetje geluk zal dat cruciale taken van het virus in de cel stilleggen. „Drugging the rna”, noemt Incarnato het.

Hoe het rna precies vouwt kan worden bepaald met behulp van de computer. Die rekent van alle mogelijkheden uit welke conformatie energetisch het gunstigst is. Dat moet telkens in kleine stukjes, want computers zijn nog niet krachtig genoeg om de vouwing van het hele genoom in één keer door te rekenen.

De Italiaan zette vervolgens een evolutionaire bril op om te bepalen welke pockets in het rna een onmisbare functie hebben voor het virus. Daartoe zocht hij naar verwante structuren bij andere coronavirussen uit dezelfde familie als SARS-CoV-2. Zo vond hij 87 stabiele gebieden in het rna van coronavirussen, een aanwijzing dat deze structuren onmisbaar zijn voor het functioneren van het virus.

Ze muteren snel

Om zeker te weten dat hij segmenten te pakken had die essentieel zijn vanwege hun conformatie en niet toevallig omdat ze voor een belangrijk eiwit coderen, verfijnde hij de selectie door te kijken naar covariatie van tegenoverliggende nucleotiden. Dat wil zeggen: als de ene nucleotide door een mutatie verandert, zal ook de tegenoverliggende nucleotide moeten meeveranderen, anders wijzigt de vouwing van het rna. Aan die voorwaarde voldeden 9 van de 87 stabiel gevouwen segmenten. In ieder daarvan zijn ten minste één maar soms wel drie pockets aanwezig waar een rna-medicijn zou kunnen aangrijpen.

Aan zo’n medicijn zou een virus niet gauw kunnen ontsnappen, zegt Incarnato. Rna-virussen muteren snel en kunnen daardoor met kleine veranderingen resistent worden tegen vaccins en antistoffen. Maar als ze gepakt worden op de essentiële vouwing van het rna kunnen ze daar veel minder makkelijk wat tegen doen.

Ik kan niet beloven dat we snel zo’n medicijn vinden

Danny Incarnato geneticus

Welke stoffen op deze manier een stok in de spaken van het virus kunnen steken is moeilijk te voorspellen. „Dat is een kwestie van trial and error”, zegt Incarnato. „Domweg proberen welke moleculen in de rna-holletjes gaan zitten. We werken samen met de Amerikaanse groep van John Schneekloth van het National Cancer Institute. Zij hebben een methode ontwikkeld waarmee we snel en op grote schaal duizenden moleculen kunnen screenen. Als er een kandidaat gevonden wordt, moet vervolgens nog bekeken worden of het wel werkt als virusremmer. Ik kan niet beloven dat we snel zo’n medicijn vinden, maar ik ben graag optimistisch.”

Is Incarnato niet bang dat zo’n medicijn veel te laat komt, nu er al diverse vaccins tegen het coronavirus in aantocht zijn? „Better safe than sorry”, zegt hij schouderophalend, „Er is ook een kans dat vaccins niet goed werken. Plus, de mensen die weigeren zich te laten vaccineren en onverhoopt toch ziek worden zullen ook behandeld moeten worden. We moeten dit in ieder geval proberen.”

En als zo’n rna-drug tegen SARS-CoV-2 gevonden wordt en goed werkt, is er nog een troef. Het zal in principe alle coronavirussen lamleggen, dus ook het sinistere virus dat zou pogen een volgende pandemie te veroorzaken.