Het spoor van vervuilde diabetespillen leidt naar India

Medicijnen Hoe raakten diabetesmedicijnen van farmaconcern Mylan vervuild met een kankerverwekkende stof? Het spoor leidt naar India, waar de autoriteiten er net als Mylan zelf het zwijgen toe doen.
Foto Joep Dohmen

Spraakzaam is ze niet, de woordvoerder van farmaceut Mylan in Amstelveen. Op vragen geeft ze in haar e-mails nauwelijks antwoord, en als ze al reageert, omzeilt ze de vragen.

NRC en tv-programma Zembla vroegen het bedrijf Mylan afgelopen week meerdere malen hoe het komt dat er verhoogde concentraties van het kankerverwekkende NDMA in metformine van Mylan zitten. Metformine wordt gebruikt bij de behandeling van diabetes type II. In Nederland slikken 650.000 patiënten het medicijn.

Apotheek Valisure, in de Amerikaanse stad New Haven, Connecticut, deed op verzoek van NRC en Zembla laboratoriumonderzoek naar vijftig metforminepillen van vijf merken die in Nederland verkocht worden. Valisure heeft veel ervaring met onderzoek naar NDMA in metformine.

Het goede nieuws is dat de helft van de onderzochte tabletten geen traceerbare NDMA bevat. In de andere helft verschilt de hoeveelheid NDMA per pil, maar blijven de concentraties in de meeste gevallen onder de internationale veiligheidslimiet. Enkel de pillen van Mylan uit Amstelveen springen er negatief uit.

Lees ook: Hoeveel deuken mag een kankerverwekkende stof slaan?

Bij een doorsnee dosis van 2.000 milligram metformine per dag (vier pillen van 500 milligram) wordt bij Mylan-tabletten van twee verschillende chargenummers de limiet (96 nanogram NDMA als maximum inname per dag) overschreden. Wie deze tabletten inneemt, krijgt elke dag 128 nanogram respectievelijk 124 nanogram NDMA binnen. Bij een maximale dagdosis van 3.000 milligram, die Mylan vermeldt in de bijsluiter, scoren in totaal vier partijen pillen van Mylan boven de limiet, tot 193 nanogram.

De inspectie Gezondheidszorg en Jeugd wijst erop dat de limiet erg streng is. De overschrijdingen zijn „vervelend en ongewenst” maar het gaat niet om „een heel groot risico”. Het advies is om door te slikken, in afwachting van een eventueel besluit over een terugroepactie.

In verschillende landen, binnen en buiten Europa, zijn tientallen partijen metformine met zulke concentraties teruggeroepen. „Dat moet Nederland nu ook doen”, vindt Martin van den Berg, emeritus hoogleraar toxicologie van de Universiteit Utrecht. „Waar heb je anders die limiet voor? De NDMA zit duidelijk twee keer boven de limiet. Er zijn bovendien voldoende andere metforminepillen die wel onder de limiet blijven.”

Fabrieken in India

Vervuilde metformine? Daar weet de Mylan-woordvoerder niets van. Er is wel onderzoek naar NDMA gedaan door een „externe fabrikant”. Maar „tot op heden heeft de derde partij geen kwantificeerbare niveaus van NDMA geïdentificeerd voor tot dusver geteste batches die in Nederland zijn verspreid.” Wie is de externe fabrikant? Geen antwoord.

Mylan is de op één na grootste fabrikant ter wereld van generieke geneesmiddelen, medicijnen waarvan het patent verlopen is. In Nederland levert het concern een kwart van alle metforminepillen.

Luister ook onze podcast: De prijs van goedkope medicatie

Om fiscale redenen huist Mylan in Amstelveen, in een glazen kantoor langs de A9. Het hoofdkantoor staat in het Amerikaanse Canonsburg, Pennsylvania. En de helft van het personeel werkt in fabrieken in India.

Daar, in India, staat ook het bedrijf Wanbury Ltd. Deze fabrikant levert de grondstof van metformine aan Mylan. De link tussen Mylan en Wanbury is terug te vinden in de Gazzetta Ufficiale, een Italiaanse overheidspublicatie. Bij de registratie van medicijnen in Italië wordt, anders dan in Nederland, de naam van een grondstoffabrikant niet geheimgehouden.

Wanbury in Mumbai, in de deelstaat Maharashtra, claimt de grootste fabrikant van metformine ter wereld te zijn. Volgens de eigen website is het beursgenoteerde concern – met een holding in Amsterdam – „een van India’s snelst groeiende farmaceutische bedrijven”. Wanbury levert aan meer dan vijftig landen en is voorkeursleverancier van de grootste vijf fabrikanten van generieke geneesmiddelen. In 2018 exporteerde Wanbury naar eigen zeggen 90 procent van zijn metformine naar Europa. Het bedrijf produceert 8,5 miljoen kilo metforminegrondstof per jaar. Dat zijn miljarden pillen.

Maar Wanbury ziet zichzelf niet als bron van de vervuiling, meldt Pramod Badave, kwaliteitsmanager van Wanbury: „Onze grondstof voldoet aan de eisen die toezichthouders stellen. We testen metformine en andere grondstoffen regelmatig op NDMA volgens de voorgeschreven testmethodes. Daaruit blijkt dat we de veilige limieten niet overschrijden.”

Foto Joep Dohmen

The Daily Star

Vanuit de Verenigde Staten loopt een tweede spoor naar Wanbury. Het Amerikaanse bedrijf Bayshore Pharmaceuticals moest in augustus dit jaar twee met NDMA vervuilde partijen metformine van de markt halen. De tabletten waren geproduceerd door Beximco Pharmaceuticals in Bangladesh. Beximco kocht de grondstof voor de metformine bij Wanbury, vertelde het bedrijf aan de Bengaalse krant The Daily Star.

Nog vóór de terugroepactie van Bayshore Pharmaceuticals in de Verenigde Staten ontving Wanbury in november 2019 ook vragen vanuit Europa – van de Europese toezichthouder op grondstoffen van medicijnen EDQM. Wanbury-manager Badave: „We hebben onze risicobeoordeling en testresultaten doorgestuurd. EDQM zag geen reden ons aanvullende informatie te vragen.”

Het in Straatsburg gevestigde EDQM zegt desgevraagd dat álle fabrikanten – die een certificaat hebben om metforminegrondstof in Europa te leveren – testgegevens en een risicobeoordeling bij de toezichthouder hebben ingeleverd. EDQM: „De evaluatie van de risicobeoordeling door Wanbury leidde tot de conclusie dat er geen reden tot bezorgdheid was, en dat het certificaat geldig bleef.”

Farmaceutisch schandaal

Toch had EDQM reden kunnen hebben om bezorgd te zijn. Wanbury was drie jaar eerder door de toezichthouder van de deelstaat Maharashtra – de Food and Drug Administration (FDA) – betrapt op het vervalsen van documenten bij de productie van metformine.

Lees ook deze column van NRC-ombudsman Sjoerd de Jong: Fout-positieven en vervuilde pillen: wat hou je aan medisch nieuws over?

The Economic Times in India bracht in oktober 2016, op gezag van de FDA dit farmaceutisch schandaal naar buiten. Wanbury had exportorders voor 650.000 kilo metformine per maand, maar beschikte zelf slechts over een capaciteit van 300.000 kilo. Om toch aan de vraag te voldoen liet Wanbury metformine door een ander bedrijf maken, Pharmaceutical Products of India Ltd (PPIL). Dat stond alleen niet onder dezelfde kwaliteitscontrole en beschikte niet over een exportvergunning.

„Wanbury verwijderde het label van PPIL, plakte zijn eigen label erop en exporteerde de medicijnen.”

In een persbericht legde de FDA uit hoe dat in de praktijk ging: „Wanbury verwijderde het label van PPIL, plakte zijn eigen label erop en exporteerde de medicijnen.” Het onderzoek bracht ook aan het licht dat PPIL productiegegevens en testresultaten niet bijhield. Ook werden boeken vervalst om aan te tonen dat de volledige voorraad medicijnen door Wanbury zelf was vervaardigd. De fraude was al jaren aan de gang, concludeerde de FDA.

Controle onmogelijk

Het zijn ernstige schendingen van de regels van de Europese Commissie voor het op een goede manier produceren (afgekort: GMP) van medicijnen. Zonder een gedocumenteerd en extern gecontroleerd productieproces is de kwaliteit van de medicijnen niet geborgd. „Goede documentatie is een essentieel onderdeel van het kwaliteitssysteem en een belangrijk onderdeel van GMP”, aldus de Europese Commissie.

De controle op medicijnen in de Europese Unie is in handen van het Europees geneesmiddelenbureau EMA. Sinds het vertrek van de Britten uit de EU staat het hoofdkantoor in Amsterdam. Volgens EMA is afgelopen 25 jaar een „solide kwaliteitssysteem” gebouwd: „Burgers in de EU kunnen erop vertrouwen dat de medicijnen die zij gebruiken veilig, effectief en van hoge kwaliteit zijn.”

Toch een exportvergunning

Het schandaal rond Wanbury illustreert de broosheid van dit ‘solide kwaliteitssysteem.’ Nadat de fraude ontdekt was, schortte India de fabricagevergunning van Wanbury niet op. Sterker, twee weken na de ontdekking gaf de centrale toezichthouder in New Delhi – Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) – Wanbury toestemming om metformine naar de Europese Unie te exporteren. Wanbury voldeed aan alle Europese regels, oordeelde CDSCO.

Betrapt worden op grootscheepse fraude en toch een exportvergunning krijgen? Daarover ontving het Europese geneesmiddelenbureau EMA eind 2016 vragen van Indiase media. EMA liet weten „onderzoek” te doen. De Europese toezichthouder publiceerde vervolgens nooit een rapport over de kwestie.

Hoe zit dat? EMA-woordvoerder Rebecca Harding zegt dat EMA destijds de Europese landen gewaarschuwd heeft. En, omdat de Beierse gezondheidsdienst in 2014 de fabriek van Wanbury als laatste geïnspecteerd had, vroeg EMA de Duitsers in 2016 naar hun oordeel.

De Beierse gezondheidsdienst zag op basis van het eigen, twee jaar oude onderzoek geen reden nog eens kritisch naar Wanbury te kijken, ondanks berichten over gerommel met de productie van metformine.

EMA-woordvoerder Harding: „De Beierse autoriteiten waren van mening dat het resultaat van de inspectie van 2014 positief was en dat er geen aanwijzingen waren geweest van illegale exportactiviteiten. Verder onderzoek was de verantwoordelijkheid van de Indiase autoriteiten.”

Lees ook: Honderdduizenden mensen kregen vervuilde pillen. Hoe kon dat?

Harding zegt dat EMA daarna „meermaals” toezichthouder CDSCO in India zonder resultaat om opheldering heeft gevraagd. Maar al drie jaar lang zwijgt de toezichthouder, volgens woordvoerder Harding: „Ondanks dat hierover verschillende keren contact is opgenomen met CDSCO, is nog geen antwoord ontvangen.” Ook NRC kreeg geen antwoord op vragen.

CDSCO wordt in India vaker beschuldigd van te nauwe banden met de farmaceutische industrie. In 2012 concludeerde de parlementaire commissie gezondheidszorg dat de toezichthouder meer oog heeft voor de belangen van farmaceuten dan voor die van consumenten.

In 2019 arresteerden de autoriteiten in New Delhi een inspecteur van CDSCO op verdenking van corruptie. De man was tevens voorzitter van een lobbygroep van geneesmiddelenfabrikanten. Kort daarvoor was al een andere inspecteur opgepakt, op verdenking van het aannemen van smeergeld in ruil voor het goedkeuren van een geneesmiddel van slechte kwaliteit.

Er kwam geen antwoord uit India

Drie jaar geen antwoord uit India, drie jaar geen zekerheid over de kwaliteit van de metformine – het was voor de Indiase en Europese toezichthouders geen belemmering om Wanbury al die tijd zijn metformine te laten leveren aan Europa.

En nu leidt het spoor opnieuw naar deze fabriek. Wat gaat EMA doen?

Woordvoerder Harding: „EMA zal de kwestie opnieuw bespreken tijdens de volgende bijeenkomst van het bilaterale geneesmiddelenoverleg tussen de EU en India, gepland voor deze maand.”

NRC vroeg ook de Maharashtra FDA – de ontdekker van de fraude – naar het onderzoek naar de metforminefabrikant. Een hooggeplaatste inspecteur laat eerst weten dat de „FDA actie heeft ondernomen tegen deze bedrijven.”

Als de krant vraagt hoe dat is afgelopen, antwoordt hij: „Het is een oude zaak. Ik zoek het dossier op en kom erop terug.” Sindsdien is het stil, ondanks herhaald aandringen.

Wanbury reageerde wel: „We hebben destijds een verweer ingediend. De zaak is daarop zonder enige boete voor Wanbury afgerond en gesloten.”

Met medewerking van Eva Oude Elferink.
Reageren? Onderzoek@nrc.nl