Snuiven en slikken tegen corona

Trui uit, T-shirt omhoog, en tjak, daar zit de naald erin. Reikhalzend kijkt de wereld uit naar een verlossend vaccin tegen het coronavirus. Maar dat hoeft niet per se een prik te zijn. Eind september startte het kleine Amerikaanse bedrijf Vaxart de eerste proeven bij mensen met een kandidaatvaccin dat op een opmerkelijke manier wordt toegediend: het is een tablet dat moet worden ingeslikt.

Bijna 200 partijen doen een poging om een goedwerkend vaccin tegen het coronavirus te maken, volgens een lijst van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Alle mogelijke vaccintypes worden uitgeprobeerd, evenals verschillende toedieningswegen. De meeste vaccins worden geïnjecteerd in een spier. Dat geldt ook voor de kandidaatvaccins die op kop lopen en al bij grote groepen proefpersonen worden getest.

Maar andere routes zijn er ook: via de mond of de neus. Behalve Vaxart staan er nog vijf andere orale kandidaatvaccins op de lijst, maar die zijn nog niet toe aan de eerste testen bij mensen. Minstens zes andere makers mikken op een vaccin dat in de neus moet worden gespoten. Daarvan kreeg de neusspray-kandidaat van Beijing Wantai Biological Pharmacy en de Xiamen University begin september als eerste groen licht voor een fase-1-studie: een eerste studie bij proefpersonen.

Wat is het voordeel van deze alternatieve toediening? Hoe is de ervaring met andere inentingen die op deze manier gedaan worden? En, de belangrijkste vraag, bieden zulke vaccins wellicht een betere kans op bescherming tegen Covid-19?

Suikerklontje

Orale vaccins tegen anderen infectieziekten bestaan al decennialang. Al sinds 1956 is er een oraal vaccin tegen polio, in de vorm van een vloeistof die vaak op een suikerklontje werd gegeven. Dankzij dit vaccin, en een tweede vaccin dat per injectie ging, is polio wereldwijd bedwongen. Ook tegen tyfus en cholera bestaan inentingen die via de mond gaan, en recenter kwamen er twee vaccins tegen het rotavirus, dat via druppels of een drankje aan baby’s wordt gegeven.

Lees ook: Volg de wereldwijde race naar een vaccin

Zulke slikvaccins bieden enkele grote voordelen. Om te beginnen is de toediening ervan makkelijker, en vergt die geen medisch geschoold personeel – handig voor een snelle verdeling van het vaccin, vooral in ontwikkelingslanden. „Het is bovendien fijner voor mensen die opzien tegen de prik”, zegt Cécile van Els, immunoloog bij het RIVM en hoogleraar vaccinologie aan de Universiteit Utrecht. „Dat kan de vaccinatiebereidheid verhogen.”

Het tabletvaccin van Vaxart heeft daarbij het voordeel dat het mogelijk niet in een koelkast of vrieskist bewaard hoeft te worden, omdat het met een speciale techniek (vriesdrogen) tot droge stof is gemaakt. Dat maak transport en opslag makkelijk – alweer een pluspunt voor een snelle verdeling over de wereld.

Maar het grootste voordeel van orale vaccins is de bredere immuunreactie die ze opwekken. „Het vaccin komt via de slijmvliezen het lijf binnen. Hierdoor bouwt het lichaam een immuunrespons op die ook gericht is op verdediging aan de slijmvliezen. Dat zou een voordeel kunnen zijn bij luchtweginfecties zoals Covid-19, die binnenkomen via de slijmvliezen van de luchtwegen”, zegt Van Els.

Neusgaatjes

Het principe achter elk vaccin is dat het een deel van een ziekteverwekker laat zien aan het immuunsysteem, zodat dat het antistoffen en zogeheten T-celafweer ertegen kan maken, en een immuungeheugen kan opbouwen. Bij een infectie met de echte ziekteverwekker staat het afweersysteem dan paraat om die in de kiem te smoren.

De basis van het Vaxart-vaccin bestaat uit een onschuldig verkoudheidsvirus (een adenovirus): Ad5 – dezelfde drager die ook het Russische bedrijf Gamaleya en het Chinese CanSino gebruiken voor hun prikvaccins. In het verkoudheidsvirus zit een gen voor een kenmerkend stukje van het nieuwe coronavirus SARS-CoV-2, het zogenoemde spike-eiwit. Eenmaal in het lichaam besmet dit vaccinvirus cellen in het slijmvlies van de dunne darm. Die maken het spike-eiwit, en omdat dat voor het lijf een onbekend eiwit is, komt het immuunsysteem in actie.

Bij muizen wekt het kandidaatvaccin van Vaxart neutraliserende antilichamen op, en een T-cel-reactie, schrijven de onderzoekers in een artikel op de preprint server BioRxiv. Bij hun proefdiertjes druppelden ze het vaccin in beide neusgaatjes, omdat muizen geen pillen slikken.

Vaxart maakte al meer orale kandidaatvaccins op deze manier. Een daarvan, een griepvaccin, is al in een grotere studie met proefpersonen getest, een zogeheten fase-2-studie. Daaruit bleek dat de afweerrespons die dit orale griepvaccin opwekte, vergelijkbaar was met de immuunreactie na een bestaand, geïnjecteerd griepvaccin. Het bedrijf heeft echter nog geen vaccins op de markt gebracht.

De reactie van het afweersysteem na het doorslikken van een vaccin is anders en breder dan die na een prik in een spier. In beide gevallen worden de onbekende eiwitten opgemerkt door afweercellen (dendritische cellen), die als wachters hun ronde door het lijf maken. Die ruimen de onbekende eiwitten op en reizen dan naar de dichtstbijzijnde lymfeknoop. Daar leren ze andere immuuncellen hoe de ziektekiem eruitziet: de T-cellen, die op hun beurt weer B-cellen aanzetten om er antistoffen tegen te maken.

Precies op dit punt verschillen orale vaccins van prikvaccins. Na een injectie in een spier gaat de reis naar de dichtstbijzijnde lymfeknopen, waar B-cellen de antistof IgG maken. Maar na een vaccinatie via de slijmvliezen belanden de wachters in kleine, lokale lymfeknoopjes, waar B-cellen zitten die een ander type antistof maken: IgA. Dat type is bij uitstek geschikt voor verdediging tegen ziekteverwekkers aan de slijmvliezen, zoals luchtwegvirussen.

„Daarnaast blijft het geheugen tegen de infectie ook beter aanwezig in de slijmvliezen als je via die weg immuniseert”, zegt Van Els. „Je krijgt dus niet alleen een iets andere afweerreactie, maar ook een meer lokale. Dat is bij luchtweginfecties een groot voordeel.”

De bestaande orale vaccins zijn allemaal gericht tegen ziekteverwekkers die ons ook via die route, de darmen, besmetten. SARS-CoV-2 komt het lijf binnen via de neus en longen. Toch is het niet gek om met een vaccin via de darmslijmvliezen ook afweer op te wekken tegen een luchtwegvirus, vindt Van Els. „De slijmvliezen in ons lichaam staan allemaal met elkaar in contact. Afweercellen reizen door je hele lichaam en nestelen zich overal. Maar ze houden altijd een bepaalde voorkeur voor de weefsels waarin ze zijn opgeleid. Zijn dat de slijmvliezen dan keren ze daar naartoe terug.”

Vernietigend zuur

Een makkelijker toediening, een betere acceptatie, minder logistieke uitdagingen, én een betere afweer: orale vaccins lijken niets dan voordelen te bieden. Waarom worden ze dan toch zo weinig gemaakt?

„Op papier zijn vaccins die via de slijmvliezen immuniteit opwekken aantrekkelijk”, beaamt Gideon Kersten. „Maar ze kennen ook nadelen.” Kersten is bijzonder hoogleraar vaccinontwikkeling aan het Leids academisch centrum voor medicijnonderzoek (LACDR), en tot voor kort wetenschappelijk directeur van vaccinontwikkelingsinstituut Intravacc in Bilthoven. Dat instituut ontwikkelt samen met de universiteiten van Wageningen en Utrecht ook een intranasaal coronavaccin.

Een eerste uitdaging voor orale vaccins is dat ze het vernietigende zuur in de maag moeten zien te overleven. Pas in de dunne darm zijn er veel immuuncellen in het slijmvlies. Een coating om het tablet kan voor die overleving zorgen.

Ten tweede staat het immuunsysteem in de darmen wat minder scherp afgesteld dan in de rest van het lichaam. „Het is wat toleranter, zodat het niet direct reageert op onbekende eiwitten in voedsel. Je moet dus een hoge dosering geven, of een levend verzwakt vaccin, dat niet ziek maakt maar zich nog een beetje kan vermeerderen in de darm”, zegt Kersten.

Zo’n levend verzwakt virus is niet zonder risico’s. Het orale levende verzwakte poliovaccin uit de jaren 50 had in landen als de VS en Cuba goed gewerkt. Maar toen de WHO het in 1974 opnam in een vaccinatieprogramma en het op grote schaal werd gebruikt in ontwikkelingslanden, kwam aan het licht dat heel soms – bij 1 op de 500.000 vaccinaties – het kreupele vaccinvirus terugverandert in een gevaarlijk poliovirus. Dat kan dan mensen die niet gevaccineerd zijn, toch weer ziek maken.

Bij het orale vaccin van Vaxart zal dit niet gebeuren: het aangepaste verkoudheidsvirus kan zich niet vermenigvuldigen. Maar Vaxart zou wel kunnen vastlopen op het productieproces. Kersten: „Voor het vriesdrogen van hun vaccin zijn grote faciliteiten nodig. Het is een duur en langdurig proces, dat wel een week kan duren.”

Vaccin via de neus

Zelf is Kersten gecharmeerd van vaccins die als neusspray worden toegediend. „Dat ligt voor het coronavirus, dat de luchtwegen infecteert, ook meer voor de hand. Bovendien kun je in de neus met een lagere dosis volstaan. Ik zou mijn geld hierop inzetten.” Er is al een neussprayvaccin op de markt, tegen griep, genaamd FluMist (Fluenz Tetra in Europa). Het Chinese neusspray-vaccin tegen corona dat al bij mensen getest wordt, een van de zes neusspraykandidaten op de WHO lijst, bestaat uit een verzwakt griepvaccin met een stukje van het coronavirus SARS-CoV-2.

Vaxart testte bij muizen het vaccin ook via de neus. Dat het bedrijf toch voor een tablet gaat, komt omdat ze die manier van vaccins maken nu hebben staan, denkt Kersten. „Of omdat men in de VS wat terughoudender is bij intranasale vaccins.” Want ook daarmee gaan weleens dingen mis. Een neussprayvaccin tegen griep, dat twintig jaar geleden in Zwitserland werd gebruikt, bleek bij gevaccineerden de kans te verhogen op een tijdelijke verlamming van de aangezichtspieren. „Dat gaat na een week weer over, maar het is voor een vaccin, dat gezonde mensen moet beschermen, niet acceptabel. Een van de hulpstoffen in het vaccin bleek via de reukzenuw in het zenuwstelstel terecht te komen.”

Een ander nadeel van neussprays is dat baby’s er soms benauwd van worden. „En je moet als producent wat trucs uithalen om te zorgen dat het vaccin lang genoeg in de neusholte blijft zitten”, aldus Kersten. „Vaccins die worden geïnjecteerd hebben het voordeel dat ze een robuuste, bewezen technologie gebruiken.”

Van Els noemt nog een mogelijk voordeel van slijmvliesvaccins zoals de pil van Vaxart. „Als dit orale vaccin een goede immuunrespons kan geven, makkelijk te verdelen is, mensen het graag nemen, en het die slijmvliesimmuniteit geeft, dan is de hoop dat het niet alleen tegen de ziekte bescherming biedt, maar ook tegen de verspreiding van virusdeeltjes.”

De vrees bestaat dat coronavaccins dat laatste niet zullen doen, omdat de prille resultaten -van onder meer de kandidaat van de universiteit van Oxford - uitwijzen dat bij apen alleen de diepere luchtwegen beschermd zijn, en ze nog wel virus in de neus dragen. Maar ook daarover is ze niet pessimistisch. „Van die eerste generatie vaccins mogen we ook nog niet verwachten dat ze alle vakjes kunnen aanvinken”, zegt Van Els. „Je mag blij zijn als uit de studies blijkt dat het redelijk werkt. Dan kunnen we in ieder geval aan de slag.”