Hoe onze afweer worstelt met corona

Immunologie Waarom wordt de ene persoon doodziek van corona, terwijl een ander niet of nauwelijks iets merkt van de infectie?

Virusdeeltjes (paars) ontsnappen uit cellen van een coronapatiënt.
Virusdeeltjes (paars) ontsnappen uit cellen van een coronapatiënt. Foto NIAID

Alsof je midden in een dramatische film valt, zonder het begin te hebben gezien. Dat gevoel heeft medisch immunoloog Jacques van Dongen van het LUMC in Leiden als hij in zijn onderzoek probeert de reactie van het afweersysteem tegen het coronavirus SARS-CoV-2 te ontrafelen. „Bij mensen die positief testen op het virus heeft de infectie al minimaal vier dagen daarvoor plaatsgevonden. Patiënten die met corona in het ziekenhuis belanden hebben het virus nog veel langer onder de leden. Al die tijd is het immunologische proces al onderweg. Maar ik ben zo benieuwd hoe de afweer reageert op het moment dat het virus binnenkomt.”

Opzettelijk vrijwilligers infecteren met het potentieel gevaarlijke coronavirus om te zien wat er in het eerste stuk van de film gebeurt, geldt als onethisch. Van Dongen probeert de puzzel te leggen door de immuunbeelden die hij ziet bij verschillende mensen over elkaar te leggen. Dat is lastig, omdat de ernst van de infectie enorm verschilt van persoon tot persoon. Van Dongen: „Sommige mensen zijn snel weer beter, anderen belanden met ernstige ademhalingsproblemen op de intensive care, en liggen wekenlang in het ziekenhuis.”

De manier waarop het immuunsysteem reageert op dit nieuwe coronavirus gaat soms tegen alle verwachtingen in. In de wetenschappelijke literatuur verschijnen regelmatig nieuwe verrassende inzichten. Wetenschappers doen hun best om het te rijmen met hun bestaande kennis. Maar eenduidig is het verhaal nog niet, ieder legt vanuit zijn eigen achtergrond een ander accent.

Van Dongen benadrukt het belang van goede antistoffen, die zich richten tegen het gedeelte van het spike-eiwit waarmee het virus menselijke cellen binnendringt. Zijn collega van het UMC Groningen, vaccinoloog en immunoloog Debbie van Baarle, ziet juist een hoofdrol voor de afweer op basis van T-cellen. En viroloog Lia van der Hoek van het Amsterdam UMC legt de nadruk op de trukendoos van het virus, waarmee het aan de afweer ontsnapt.

Al sinds het begin van de coronapandemie valt op dat ouderen ernstiger ziek worden. Het ligt voor de hand dat hun immuunsysteem door veroudering niet in staat is goede antistoffen te maken (immunosenescentie). Plus dat ouderen vaker onderliggende gezondheidsproblemen hebben. Maar samen zijn die verklaringen niet sluitend, zegt Van Dongen: „Het zijn zeker niet alleen ouderen waarbij het immuunsysteem het virus niet meteen de baas kan. We hebben ook jongere mensen gezien van 30 of zelfs 20 die niet voldoende antistoffen maakten. Dit is zeldzaam, maar het kán gebeuren. Aan de andere kant zijn er ook honderdplussers die geen problemen hadden om de virusinfectie op eigen kracht te bestrijden.”

De dosis virus die iemand binnenkrijgt kan ook de ernst van de ziekte beïnvloeden. „Dat speelt zeker een rol”, zegt Van Dongen. „Maar echt veel virus krijg je binnen als je direct aangehoest wordt door een patiënt. Dat gebeurde soms aan het begin van de eerste coronagolf, maar dat komt nu uiteraard minder voor”

Verminderde blootstelling aan virus is ook een bij-effect van coronamaatregelen als afstand houden, voldoende ventileren en een mondkapje dragen, denken sommige artsen. Infectie is misschien niet te voorkomen, maar het dempt dan in ieder geval de ernst van de ziekte, redeneren zij. Hard bewijs hiervoor ontbreekt overigens nog.

Omdat de afweer laat ingrijpt, krijgt het virus de kans zich te vermeerderen, wat het ziektebeloop kan verergeren. „SARS-CoV-2 weet binnen te komen zonder gezien te worden”, zegt viroloog Lia van der Hoek. „Als het eenmaal in de cellen van de gastheer zit kan het zich vermeerderen. De nieuwe generatie virusdeeltjes die daaruit vrijkomen verspreiden zich naar andere cellen voor een nieuwe cyclus.”

Pas als er weefselschade ontstaat, krijgt het immuunsysteem door dat er een indringer is, en worden er stukjes van het virus gepresenteerd aan de afweercellen zodat die daarop kunnen reageren (B-cellen met antistoffen en T-cellen door een gerichte actie tegen cellen die met het virus geïnfecteerd zijn).

Coronavirussen weten het afweersysteem als de beste te omzeilen, blijkt ook uit een overzichtsartikel van Chinese virologen in het vakblad Viruses. Ze halen allerlei trucs uit de kast. In de cellen die ze infecteren schermen ze hun genetisch materiaal af, wat zou verraden dat er een virus aanwezig is. Als ze in die cel honderden kopieën van zichzelf hebben gemaakt, verlaten ze de cel zonder hem te laten openbarsten. Zo weten ze vroegtijdige ontdekking door het immuunsysteem te voorkomen. Dat maakt het moeilijk de virussen snel weg te krijgen, maar bovendien kunnen ze door de hoestprikkel die de weefselschade opwekt bij hun gastheer zich makkelijk verspreiden naar het volgende slachtoffer.

Uitputting van T-cellen

Er zijn ook aanwijzingen dat het virus actief de ontwikkeling van een adequate afweer kan belemmeren. In een publicatie in Immunity van begin augustus schrijven artsen uit Hongkong hoe SARS-CoV-2 tijdens de acute fase van de infectie een goede immuunrespons blokkeert door cruciale afweercellen uit te schakelen. En later in de infectie, vooral bij mensen die ernstig ziek zijn geworden, blijken de witte bloedcellen haast afwezig (lymfocytopenie). Wat daarvan precies de oorzaak is, uitputting van de T-cellen of zelfs infectie van de witte bloedcellen zelf, is nog niet goed bekend. De meeste Covid-19-patiënten die overlijden hebben zo’n ingestorte T-celverdediging.

Bij ernstig zieke patiënten kan de afweerreactie zo heftig worden, dat ze acuut in levensgevaar komen. Maar volgens Van Dongen klopt het beeld niet dat de afweer dan wanhopig alle middelen maar inzet om het virus weg te krijgen. „Een cytokinestorm is juist een teken van een zwakke immuunreactie, niet een sterke”, zegt hij. „Juist wanneer het lichaam niet snel de juiste antistoffen kan aanmaken, ontspoort het systeem.”

Ondertussen gaan de afweercellen van het aangeboren immuunsysteem wel door met het bestrijden van het virus. Dat systeem reageert op weefselschade in de longen. Deze immuuncellen dringen door in het longweefsel in het interstitium van de longblaasjes. Dat is normaal een flinterdun schotje van weefsel waarover de gaswisseling tussen de longblaasjes en de bloedstroom moet plaatsvinden. Maar als het interstitium door de ontsteking dikker wordt, komt de patiënt al gauw in ademnood.

Om dit te voorkomen krijgen patiënten nu al vroeg corticosteroïden, zoals dexamethason. „Daarmee kun je dit proces vroegtijdig dempen”, zegt Van Dongen, „Maar tegelijk demp je daarmee ook de antigeenpresentatie en de activatie van B-cellen, waardoor die minder goed in staat zijn antistoffen tegen het virus te vormen. Daarom moeten we het middel haast titreren – niet te weinig, maar ook zeker niet te veel.”

Jonge broers met corona

Daarnaast is iemands genetische aanleg van invloed op hoe goed de afweer de virusinfectie kan bestrijden. Onderzoekers van Radboudumc in Nijmegen kwamen in juli een erfelijke oorzaak van een ernstiger beloop op het spoor, nadat in twee families kort na elkaar twee broers op de IC belandden en aan de beademing moesten. Omdat dat ongewoon is voor jonge mensen, gingen de onderzoekers op zoek naar een erfelijke oorzaak. Die vonden ze al snel: in beide families bleken de broers een zeldzame mutatie te hebben in het gen voor de Toll-like receptor 7, kortweg TLR7. Dit gen ligt op het X-chromosoom, en omdat mannen er daar maar één van hebben, ontbreekt een tweede genkopie die de fout kan compenseren. TLR7 lijkt essentieel voor de eerste verdediging tegen SARS-CoV-2. Het geeft de aanzet voor de productie van zogenoemde interferonen: signaaleiwitten die essentieel zijn voor het aantrekken van extra hulptroepen van afweer. Zonder het TLR7-alarm had het virus bij de vier broers vrij spel.

Mogelijk verklaart deze ontdekking ook waarom Covid-19 bij mannen relatief ernstiger verloopt dan bij vrouwen. Ook met een intact TLR7-gen hebben mannen maar één kopie , vrouwen hebben twee kopieën.

Foto: NIAID

Het belang van die eerste verdediging tegen het virus via interferon kwam ook naar voren in twee recente studies in Science. Een genetische fout kan de juiste aanmaak van interferon belemmeren, concludeert de ene studie. En in de andere studie werd verrassend een nieuwe auto-immuunstoornis ontdekt: bij 10 procent van de ernstig zieke Covid-19-patiënten richtten de afweerstoffen zich niet tegen het virus, maar tegen hun eigen interferon. En nog iets vreemds: bijna alle patiënten met deze stoornis (95 procent) waren mannen. Hoewel het ontstaan van deze averechtse reactie nog niet bekend is, biedt dit mogelijk ook weer een verklaring voor het relatief grote aandeel mannen onder ernstig zieke Covid-19-patiënten, inclusief een verhoogd sterfterisico.

Volgens immunoloog Van Dongen gaat het bij de rol van erfelijkheid niet alleen om zeldzame mutaties in genen die betrokken zijn bij de afweer, maar kan ook de normale genetische variatie van invloed zijn: „Tussen twee mensen kan er wel een factor honderd verschil bestaan in de hoeveelheid antistoffen die hun immuunsysteem kan aanmaken. Ons lichaam is in staat een biljoen (1012) tot honderdbiljoen (1014) verschillende antistoffen te maken. Vergelijk dat met iemand die slechts 1010 antistoffen kan maken. Die eerste heeft honderd keer meer kans dat zijn afweer een goede antistof maakt tegen het spike-eiwit van het coronavirus. Tegen de tijd dat iemand met een zwakker immuunsysteem zo ver is, kan die persoon al op de intensive care zijn beland.”

Herbesmettingen

Mensen die een corona-infectie hebben doorgemaakt, worden immuun, maar voor hoe lang? Viroloog Lia van der Hoek verwacht dat die bescherming niet blijvend is, gebaseerd op haar onderzoek naar besmettingen met de vier relatief onschuldige verkoudheidscoronavirussen. Van der Hoek en haar team maten daarvoor de antistoffen in het bloed van tien deelnemers aan een grootschalige studie naar hiv in Amsterdam. Deze mensen hadden zelf geen hiv, maar behoorden tot de controlegroep. Over een periode van 20 tot 35 jaar zijn bij hen bloedmonsters en gezondheidsgegevens verzameld, wat een uniek beeld opleverde van herbesmettingen met verkoudheidscoronavirussen.

Het onderzoek verscheen vorige maand in Nature Medicine. In totaal werden er meer dan honderd coronavirusbesmettingen gemeten in de tien deelnemers, en hieruit bleek dat normaal gezonde mensen herbesmettingen doormaken, soms al na een half jaar met hetzelfde coronavirus. „We zagen dit patroon van regelmatige herbesmetting zonder uitzondering optreden voor alle vier verkoudheidscoronavirussen”, zegt Van der Hoek, „en ik verwacht niet dat SARS-CoV-2 zich anders gaat gedragen.”

SARS-CoV-2 onder de elektronenmicroscoop. Foto NIAID

Bij andere verkoudheidsvirussen, zoals rhinovirussen, is het iedere keer een andere stam die de infectie veroorzaakt. Ook van griep circuleren er ieder jaar andere varianten, waardoor mensen opnieuw besmet raken. „Maar bij coronavirussen slaagt precies hetzelfde virus erin iemand telkens opnieuw te infecteren”, constateert Van der Hoek. „Na iedere infectie zie je de concentratie van antistoffen in het bloed weer snel dalen. Het B-celgeheugen van de afweer is er dan nog wel, maar dat kan blijkbaar niet voorkomen dat iemand opnieuw geïnfecteerd raakt door hetzelfde virus.”

Ook bij SARS-CoV-2 verdwijnen antistoffen weer snel uit het bloed, blijkt uit onderzoek. Volgens Debbie van Baarle is dat normaal: „Het zakt terug naar een stabiel laag niveau. Maar in het beenmerg zitten nog wel de geheugencellen, die ervoor zorgen dat de antistoffen bij een nieuwe infectie weer snel op peil zijn.”

Toch zijn er ook al patiënten gemeld die, bevestigd door genetische analyse van het virus, voor een tweede keer met SARS-CoV-2 besmet raakten. Eind augustus verscheen er een studie over een 33-jarige man in Hongkong die eind maart al in het ziekenhuis had gelegen met niet heel ernstige Covid-19, en die na een zakenreis naar Europa bij een verplichte coronatest op het vliegveld van Hongkong opnieuw positief testte. De tweede infectie, met genetisch een duidelijk verschillend virus, verliep asymptomatisch.

Ik verwacht dat de meeste mensen na verloop van tijd weer vatbaar zijn voor SARS-CoV-2

Lia van der Hoek viroloog

In de dagen na dat nieuws volgden er plots berichten over soortgelijke herbesmettingen uit België (1) en Nederland (4). Sindsdien zijn ze ook gemeld bij patiënten in Ecuador (1) de VS (2) en India (6). Gemiddeld zat er twee maanden tijd tussen beide infecties, met een spreiding van twaalf dagen tot vier maanden. Het betrof mannen en vrouwen, jong en oud.

Door deze berichten rijst al snel de vraag of iedereen die corona heeft gehad het risico loopt om voor de tweede keer ziek te worden? Volgens immunologen Van Dongen en Van Baarle is herinfectie een zeldzaam fenomeen. Dat het soms toch gebeurt, heeft mogelijk te maken met een te zwakke afweer van de patiënt bij de eerste infectie, waardoor het virus bij hen een tweede kans kreeg.

„Dat we nu een aantal herbesmettingen hebben gezien komt volgens mij doordat wij er zo bovenop zitten, dat is eerder bij andere infecties nooit zo geweest”, zegt Van Baarle. „Het betekent dus niet dat straks iederéén die Covid-19 achter de rug heeft na een tijdje opnieuw vatbaar zal zijn voor SARS-CoV-2.”

Lia van der Hoek is daar minder optimistisch over. „Ik verwacht wel dat de meeste mensen na verloop van tijd weer vatbaar zijn, maar we hebben massale herbesmetting simpelweg nog niet kunnen zien omdat we nog in de eerste zes maanden na start van de pandemie zitten. Ik heb tegelijkertijd de verwachting dat de tweede en daaropvolgende infecties mogelijk mildere ziekte geven, en dat biedt hoop.”

En antistoffen zijn maar de helft van het verhaal; ook T-cellen hebben een geheugen voor virussen waar ze eerder mee van doen hebben gehad. Bijzonder aan T-cellen is ook dat ze zich daarbij niet alleen richten op eiwitten aan de buitenkant van het virus, maar ook op structuren van interne eiwitten van het virus. Doordat die minder variabel zijn dan de buitenkant reageren T-cellen soms bijna even sterk op groepen verwante virussen, iets wat immunologen kruisreactiviteit noemen.

Inderdaad vonden Amerikaanse onderzoekers dit voorjaar bij ongeveer de helft van de mensen die nooit Covid-19 hebben doorgemaakt in het bloed T-cellen die reageerden op SARS-CoV-2. Waarschijnlijk was dit kruisreactiviteit, die was opgewekt door infecties met verkoudheidscoronavirussen. Die vooraf aanwezige T-cel-immuniteit tegen andere coronavirussen zou ook een van de redenen kunnen zijn dat SARS-CoV-2 bij veel mensen slechts milde klachten geeft.

Maar 100 procent bescherming tegen herinfecties geeft die immuniteit niet, schrijven de dezelfde Amerikaanse onderzoekers in een vervolgartikel. Dat komt omdat dit immuungeheugen grotendeels beperkt blijkt tot T-helpercellen. Bij een tweede infectie, of een infectie na vaccinatie, zouden mensen er wellicht minder ziek van worden, maar ze zouden het virus dan nog wel aan anderen kunnen doorgeven. De beperkte T-cel-immuniteit geeft dan dus ook geen groepsbescherming.

Afweer in de slijmvliezen

Wat betekent alle nieuwe kennis die is opgedaan over SARS-CoV-2-immunologie voor het coronavaccin waar iedereen nu op hoopt? Bijna alle vaccins die in ontwikkeling zijn richten zich op de spike-eiwitten. Ideaal zou zijn als een vaccin „mucosale immuniteit” tegen het virus opwekt, dat wil zeggen: afweer die al actief is in de slijmvliezen. „Dat is precies de plek waar het virus probeert binnen te dringen”, zegt Van Dongen. „Daarvoor wil je sterke antistoffen van het IgA-type hebben. Dat is het beste soort antistof tegen luchtwegvirussen, want IgA kan overleven in de slijmvliezen van zowel de luchtwegen als de darm.”

Van Baarle denkt dat een goed vaccin niet alleen antistoffen tegen het virus zou moeten opwekken maar ook een goede T-celreactie tot stand moet brengen. „Daar zien we in de literatuur ook steeds meer aanwijzingen voor. De antistoffen in patiënten die heel ziek zijn stijgen tot de hoogste niveaus, zonder dat het een goed dempend effect lijkt te hebben. Tegelijkertijd zijn er studies waaruit blijkt dat mensen waarbij T-cellen aanwezig zijn mildere infecties hebben.”

Lees ook: Snuiven en slikken tegen corona

We kunnen dit virus niet meer uitroeien – ook niet met een vaccin, zegt Van der Hoek. „Daarvoor is het niet alleen al te wijd verspreid over de wereld, maar bovendien zit het virus nu ook in dierlijke reservoirs. Net als nertsen en katten is ook een groot aantal wilde dieren bevattelijk voor het virus. Dat krijgen we dus niet meer weg zelfs al zou het lukken de hele wereldbevolking te vaccineren.”

SARS kon twintig jaar geleden ternauwernood uitgeroeid worden, door de ernstige klachten was iedere geïnfecteerde goed te herkennen en konden uitbraken makkelijker opgespoord en uitgedoofd worden. Zijn opvolger SARS-CoV-2 is geniepiger.

Waarschijnlijk zijn de verkoudheidscoronavirussen ooit ook zo begonnen. Geleidelijk aan zijn deze virussen milder geworden, tot ze alleen nog maar verkoudheden veroorzaken. „Onvermijdelijk gaat SARS-CoV-2 het vijfde coronaverkoudheidsvirus worden”, zegt Van der Hoek, „Dat kan vijftig jaar duren of binnen twee jaar gebeurd zijn. Maar er is geen weg terug.”