Honderdduizenden mensen kregen vervuilde pillen. Hoe kon dat?

Medicijnen Door drie medicijnvervuilingen binnen twee jaar moesten zeker vijf miljoen pillen worden teruggeroepen. De vervuilingen werden niet ontdekt door toezichthouders, die bovendien niet alle testresultaten delen met het publiek, blijkt uit onderzoek van NRC en Zembla.

Illustratie Roland Blokhuizen

Zomer 2018 dienden de problemen zich aan. In Nederland bleken 180.000 patiënten met hartkwalen en hoge bloeddruk vervuilde valsartan te gebruiken. In enkele merken van dit bloeddrukverlagend medicijn zat N-nitrosodimethylamine, afgekort NDMA. Uit dierproeven is bekend dat NDMA kankerverwekkend is. Uiteindelijk moesten 3,6 miljoen doosjes valsartan terug naar de apotheek om vernietigd te worden. Bij de eveneens met NDMA vervuilde bloeddrukverlager losartan ging het om 321.000 verpakkingen.

Een jaar later moesten enkele honderdduizenden gebruikers van de maagzuurremmer ranitidine stoppen met hun pillen. Meer dan één miljoen verpakkingen werden teruggehaald. In nagenoeg alle ranitidine zat NDMA.

Eind 2019 diende zich de derde NDMA-vervuiling aan. Landen riepen partijen metformine terug. Het wordt door artsen voorgeschreven bij diabetes type 2. Dit keer kwam het nog niet tot een terugroepactie in Nederland – de medicijnfabrikanten doen nog onderzoek. In Nederland gebruiken 655.000 patiënten metformine.

Drie vervuilingen op rij, dat roept vragen op. Hoe kan het dat patiënten vervuilde pillen slikken? Wie haalt wanneer medicijnen van de markt? En hoe functioneert het toezicht van de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen – die allebei de kwaliteit van geneesmiddelen bewaken?

NRC zocht samen met televisieprogramma Zembla naar antwoorden.

Eén conclusie kan al meteen getrokken worden. Dat de drie vervuilingen ontdekt zijn, is niet te danken aan de toezichthouders of aan de verantwoordelijke fabrikanten. Het waren twee particuliere laboratoria die de kankerverwekkende stof in valsartan en ranitidine ontdekten. De vervuilde metformine kwam in Singapore aan het licht.

Toegelaten medicijnen worden in Europa namelijk niet standaard getest door de autoriteiten. Het RIVM analyseert jaarlijks naar eigen zeggen „een handjevol pillen” op verzoek van de inspectie. In heel Europa testen autoriteiten zo’n driehonderd pillen, terwijl er jaarlijks miljarden worden geslikt. De verantwoordelijkheid voor kwaliteit en veiligheid ligt bij de fabrikanten.

Dan de regels. Wie in Europa grondstoffen voor medicijnen op de markt brengt, moet voldoen aan bereidingsvoorschriften. Daarin staan de mogelijke vervuilingen die kunnen optreden tijdens het productieproces, alsmede de limieten die daarvoor gelden. Bij valsartan, ranitidine en metformine zijn, tot de ontdekking van de vervuilingen, nooit specifieke limieten gesteld aan NDMA.

De inspecties van de toezichthouders bij de fabrieken die de grondstof produceren – die overwegend in China en India staan – zijn bovendien papieren controles. Inspecteurs kijken naar het proces, niet naar de pil.

Zo konden bedrijven soms jarenlang vervuilde grondstof voor bloeddrukverlagers, maagzuurremmers en diabetesmedicijnen vervaardigen en verkopen zonder dat de toezichthouders iets opmerkten. En nadat de vervuilingen waren ontdekt, was het Nederlandse terugroepbeleid mager en kregen patiënten niet alle informatie, zo blijkt uit een analyse van hoe autoriteiten in deze drie gevallen reageerden.

De eerste vervuiling: valsartan

Het is Novartis, een Zwitsers farmaconcern, dat de vervuiling van valsartan ontdekt in de zomer van 2018. Bij een analyse van de grondstof van een Chinese fabriek zien ze in hun eigen lab hoge concentraties NDMA. Novartis waarschuwt de fabriek, die zijn klanten en het Europese geneesmiddelenbureau EMA informeert.

In Nederland besluit de inspectie op 5 juli 2018 tot een beperkte terugroepactie. Alleen de pillen die op voorraad zijn bij groothandels en apotheken moeten terug. Terwijl Cyprus, Denemarken en Finland de pillen bij patiënten terugvragen.

Patiënten kunnen hun voorraad gerust opmaken, oordelen de Nederlandse toezichthouders. De kans om kanker te krijgen zou klein zijn, „vergelijkbaar met het extra risico op kanker als gevolg van het regelmatig eten van geroosterd vlees”.

Een maand later vragen de apothekers hun patiënten alsnog de vervuilde valsartan in te leveren. Met die oproep gaat de beroepsorganisatie voor apothekers KNMP (5.000 leden) in tegen de inspectie. Toenmalig voorzitter Gerben Klein Nulent: „Medicijnen moeten van onberispelijke kwaliteit zijn.”

De kans om kanker te krijgen was „klein”, volgens de inspectie, maar hoeveel NDMA zit er in de pillen die in juli 2018 worden teruggeroepen? De inspectie heeft de concentraties nooit bekendgemaakt. Als NRC en Zembla navraag doen, zegt de inspectie: „Daar zijn geen cijfers van bekend omdat niet bekend is welke partijen grondstof in welke medicijnen terecht zijn gekomen.” De inspectie weet dus niet hoe gevaarlijk de vervuiling was.

Zijn de teruggeroepen pillen dan niet gecontroleerd? Niet door de inspectie, zo blijkt, en de inspectie heeft het de fabrikanten ook niet gevraagd: „Wij hebben de fabrikanten bij de eerste recall niet gevraagd naar de meetresultaten. We hebben dat antwoord eenvoudigweg niet.”

De inspectie verwijst naar het Europese geneesmiddelenbureau EMA. Dat publiceerde in februari 2019 wel details over een paar partijen vervuilde grondstof die bestemd waren voor de Europese markt. Maar of deze partijen in Nederland beland zijn, is – opnieuw – niet bekend bij de inspectie.

De Europese analyses laten flinke verschillen zien. De laagste gemeten NDMA-waarde is 0,1 microgram per gram, de hoogste 240,1 microgram per gram. De gemiddelde vervuiling: 60,1 microgram per gram.

Volgens het EMA is de veilige NDMA-limiet voor valsartan-grondstof 0,3 microgram per gram. De gemiddelde vervuiling is dus een overschrijding van deze limiet met een factor tweehonderd. De hoogste gemeten waarde is een overschrijding met een factor achthonderd. „Zo’n overschrijding is onacceptabel”, zegt Martin van den Berg, emeritus hoogleraar toxicologie van de Universiteit Utrecht. „Bij zulke overschrijdingen zie je bij dierproeven vergiftigingsverschijnselen.”

„Onbegrijpelijk” vindt Van den Berg het dat de inspectie de teruggeroepen pillen niet heeft getest. „Daardoor is het nu onmogelijk om een risico-inschatting voor de patiënten te maken.”

De tweede vervuiling: ranitidine

De maagzuurremmer ranitidine is al decennialang populair. Het middel wordt geslikt bij maagklachten zoals brandend maagzuur, maagzweren en darmzweren. Het is zowel op recept (150.000 patiënten) als vrij verkrijgbaar – via apotheek, supermarkt en drogist. Nadat het in 1981 op de markt komt, zijn er regelmatig waarschuwingen van wetenschappers. Al in 1983 meldt een studie genotoxische effecten van ranitidine. Een genotoxische stof kan het dna beschadigen.

Lees ook over eerder onderzoek naar paracetamol: Waarom pepermunt veiliger is dan een Chinese paracetamol

In 2016 voltooit hoogleraar William Mitch aan Stanford University een onderzoek naar ranitidine. Het toont aan dat proefpersonen die ranitidine slikten, een vierhonderd keer hogere hoeveelheid NDMA in hun urine hebben. De onderzoekers concluderen: gezien het wijdverbreide gebruik van ranitidine is er behoefte aan nader onderzoek naar kankerrisico’s. Mitch zegt in 2019 tegen de Amerikaanse tv-zender CBS dat hij niet begrijpt waarom niemand iets met de alarmerende resultaten heeft gedaan.

Dat ranitidine in 2019 in Nederland van de markt gehaald wordt, is te danken aan internetapotheek Valisure, gevestigd in de Amerikaanse stad New Haven, Connecticut. De apotheek – een startup met veertien medewerkers – ontdekt in tien merken ranitidine hoge concentraties NDMA. Valisure waarschuwt onmiddellijk de Amerikaanse toezichthouder FDA. „Veertig jaar lang zijn de kankerrisico’s beschreven”, zegt David Light, directeur van Valisure en moleculair bioloog. „Als wetenschapper vind ik het dan ook verbijsterend dat de sector verrast is door dit probleem.”

Op 13 september 2019 waarschuwt de FDA op haar website voor ranitidine. Nog dezelfde dag haalt Spanje het medicijn terug. De dagen daarna volgen Duitsland, Canada, Italië, Zwitserland, Frankrijk, Ierland en de VS.

Pas drie weken later, op 4 oktober 2019, reageert in Nederland de inspectie met een persbericht dat er een „vrijwillige recall” komt van ranitidine. De inspectie verklaart over dit tijdstip: „Wereldwijd onderzoek toont aan dat er te hoge concentraties NDMA in bepaalde partijen ranitidine zijn aangetroffen. Het was op dat moment nog niet duidelijk of dat ook voor ranitidine in Nederland gold.”

De inspectie laat het RIVM onderzoek doen. Op 14 november 2019 komt het resultaat: het onderzoek wijst uit dat „in vrijwel alle maagzuurremmers met ranitidine die op de Nederlandse markt waren een te hoge concentratie NDMA heeft gezeten”.

Lees ook: Ik slikte deze pil, hoe groot is de kans dat ik kanker krijg?

Details over de vervuiling brengt de inspectie niet naar buiten. NRC en Zembla vroegen de analyseresultaten op. Daaruit blijkt dat van de 66 onderzochte ranitidines er 58 boven de veiligheidslimiet zaten. Die limiet is 0,16 microgram per gram. In 22 partijen zat méér dan 2 microgram per gram. Toxicoloog Van den Berg: „Dat is geen marginale, maar een grote overschrijding. Het ligt tien tot vijftien keer boven de veilige norm.”

Patiënten hebben de vervuilde ranitidine vaak jarenlang geslikt. Hoe groot is de kans dat ze kanker krijgen? De inspectie: „Omdat patiënten vaak verschillende doseringen gebruiken, is niet vast te stellen hoeveel NDMA een individuele patiënt binnengekregen heeft.”

Van den Berg waagt zich aan een risicoberekening. „Op circa vijfduizend patiënten die ranitidine hebben geslikt bestaat het risico op één extra kankergeval.” De toxicoloog kijkt er niet van op dat de inspectie de resultaten niet zelf naar buiten bracht. „Dan kunnen ze op hun vingers natellen dat toxicologen er kritisch naar kijken. En het publiek moet niet nog ongeruster gemaakt worden dan het al is.”

De derde vervuiling: metformine

Een wetenschappelijke publicatie van het apotheekinstituut van de Freie Universität Berlin waarschuwt op 12 november 2018 dat metformine – al veertig jaar op de markt als diabetesmedicijn – vervuild kan zijn met NDMA. Een jaar later, op 4 december 2019, roept Singapore drie merken metformine terug omdat ze inderdaad vervuild blijken.

Zwitserland haalt – na eigen onderzoek – op 6 december 2019 twintig partijen metformine van de markt. In Nederland komt de inspectie diezelfde dag met een persbericht dat het RIVM onderzoek gaat doen naar twaalf metformine-tabletten.

Ook over deze vervuiling trekt de Amerikaanse internetapotheek Valisure aan de bel. In maart 2020 ontdekt het bedrijf in zestien pillen metformine meer NDMA dan toegestaan. Directeur David Light: „Bij ranitidine was elke pil van elke fabrikant vervuild, bij metformine verschilt het. Wij vonden in 40 procent van de pillen een vervuiling van tot tien keer de norm.” Valisure waarschuwt opnieuw de FDA.

Kort daarna – op 1 mei 2020 – ontvangt de inspectie in Nederland het resultaat van het publiekelijk aangekondigde RIVM-onderzoek. De inspectie publiceert het echter niet. Waarom niet? De inspectie: „Het onderzoek was niet voor publicatie bedoeld, maar alleen voor onszelf, om een grof beeld te krijgen van de situatie in Nederland.”

Navraag leert dat het RIVM in twee van de twaalf pillen NDMA gevonden heeft boven de veiligheidslimiet. Terwijl de VS, Canada, Zwitserland en Singapore vervuilde metformine terugroepen, gebeurt dat niet met de twee vervuilde merken in Nederland.

De inspectie zegt desgevraagd: „Op Europees niveau is afgesproken dat er geen recalls plaatsvinden zolang niet alle onderzoeksresultaten in Europese landen beschikbaar zijn.” Deze maand moeten fabrikanten van metformine de resultaten hebben ingeleverd.

Lees meer: Geen vervuilde paracetamol in Nederlandse steekproef

Als tweede argument noemt de inspectie dat de test van het RIVM „een onzekerheidsmarge van 15 procent” had. Daarmee was het niet zeker dat de uitslagen daadwerkelijk boven de limiet zijn. De onzekerheidsmarge kan echter ook betekenen dat de gevonden concentraties 15 procent hóger zijn, merkt hoogleraar Martin van den Berg op.

De inspectie weerspreekt niet dat er metformine in omloop kan zijn die boven de limiet zit. Maar die limiet zou zo streng zijn dat het gaat om een „verwaarloosbaar risico”.

Welke twee merken metformine in de test boven de limiet zaten, wil de inspectie niet zeggen. Ook apothekers krijgen dat niet te horen. Hoogleraar Van den Berg: „Apothekers en farmaceutische bedrijven moeten hun verantwoordelijkheid nemen en deze pillen testen voordat ze die aan patiënten meegeven.”

Apothekersorganisatie KNMP toont zich nu minder kritisch dan bij de vervuiling van valsartan, toen nog onder voorzitterschap van Gerben Klein Nulent. Terwijl apothekers geen zekerheid hebben dat de metformine die ze meegeven van onberispelijke kwaliteit is, vertrouwt de nieuwe voorzitter Aris Prins op de overheid: „We zijn nog niet zover dat wij conclusies kunnen trekken, zonder dat we de achtergrond van het onderzoek kennen. Maar ons hebben tot nu toe geen alarmerende berichten bereikt vanuit de overheid.”

In samenwerking met Jos van Dongen en Annette Schätzle. Zembla zendt donderdag 10 september (NPO 2, 20.25 uur) hierover een reportage uit.
Reageren? onderzoek@nrc.nl