Oxfordvaccin heeft nu de beste papieren

Al bij de eerste berichten over de uitbraak van een onbekend coronavirus in Wuhan wist Sarah Gilbert dat ze snel moest zijn. Als hoogleraar vaccinologie aan de Universiteit van Oxford werkte zij met haar team al jaren aan een manier om snel te kunnen handelen bij een uitbraak van ‘Ziekte X’, een onbekende ziekteverwekker die op een dag in een pandemie over de wereld zou gaan. Het team had een universeel geraamte gemaakt voor een vaccin, waar met moderne biotechnologie snel het erfelijke materiaal van een willekeurige ziekteverwekker in gezet kon worden. En daar wás ineens die ziekte. Zodra in januari de genetische code van het nieuwe coronavirus SARS-CoV-2 bekend was, zette Gilbert dat in die mal. Nu, ruim een half jaar later, is de allesbepalende grote test op tienduizenden menselijke vrijwilligers al begonnen.

In de wereldwijde race naar een vaccin tegen het coronavirus zijn alle ogen gericht op het experimentele vaccin uit Oxford. Het is de eerste kandidaat waarvan Nederland, samen met andere Europese landen, alvast miljoenen doses heeft besteld, net als veel andere landen, waaronder de Verenigde Staten en Australië. Wat maakt juist dit experimentele vaccin zo veelbelovend?

Ruim 170 vaccins zijn er inmiddels in ontwikkeling, 31 daarvan worden al getest op mensen, meldde wereldgezondheidsorganisatie WHO in een inventarisatie van 25 augustus – en dat aantal neemt elke week toe. Er zijn meerdere spelers met hoopgevende eerste resultaten. Vijf andere kanshebbers zijn ook al aan de laatste grote tests bij mensen begonnen, zoals die van het Amerikaanse bedrijf Moderna. Met sommige vaccins uit China en Rusland worden zelfs al grote groepen ingeënt zónder dat die belangrijke grote eindtoetsen zijn afgerond. Maar het kandidaatvaccin dat de Universiteit van Oxford samen met farmaceut AstraZeneca ontwikkelt, ‘ChAdOx1 nCoV19’ of ‘AZD1222’ genaamd, ligt al vanaf het begin op kop, en is een van de proefvaccins met de beste papieren. De onderzoekers hebben veel ervaring met vergelijkbare vaccins, kiezen slimme route-bekortingen in het lange ontwikkelproces, en de eerste proeven bij mensen en apen zijn veelbelovend.

Volg de wereldwijde race naar een vaccin met de NRC Coronavaccintracker

Eind juli publiceerden de onderzoekers de resultaten van de eerste test, zogenoemde fase-1- en fase-2-tests, bij ruim duizend Britten. De helft kreeg de experimentele prik, de andere helft een bekende inenting tegen meningokokken. Het proefvaccin wekte antistoffen tegen het coronavirus op én activeerde de T-cellen – een tweede belangrijke pijler van de afweer tegen het virus. De proef laat zien dat het vaccin in deze kleine studie veilig is, en een afweerreactie opwekt.

„Het ziet er hoopvol uit”, vindt Anke Huckriede, hoogleraar vaccinologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. „Maar het is nog lastig te beoordelen hoe sterk de immuunrespons is.” De volgende, grootschalige studie zal moeten uitwijzen of deze afweerreactie mensen voldoende beschermt tegen een infectie.

Chimpansee-verkoudheidsvirus

De tweeledige werking van het experimentele vaccin (gerichte antistoffen én activatie van T-cellen) is een van de hoopgevende resultaten. Soms wekt een vaccin vooral antilichamen op, die het virus onderscheppen voordat het cellen kan binnendringen. En soms prikkelt het juist uitgebreid de T-cellen, gespecialiseerde witte bloedcellen die andere afweercellen alarmeren en besmette cellen opruimen. Idealiter doet een coronavaccin dit allebei: er zijn steeds meer aanwijzingen dat de T-celroute belangrijk is voor een krachtige bescherming tegen SARS-CoV-2. Hoe uitgebreid de T-celreactie is die het Oxfordvaccin opwekt, is nog niet duidelijk.

Een tweede reden waarom dit experimentele vaccin van het Jenner Instituut uit Oxford zo kansrijk lijkt, is de jarenlange ervaring van de makers met entstoffen. Het vaccin bestaat uit een onschuldig chimpansee-verkoudheidsvirus, dat genetisch zo is omgebouwd dat het een kenmerkend eiwit van het nieuwe coronavirus maakt: het spijkervormige spike-eiwit waarvan het SARS-CoV-2 virus een hele serie als een kroon (corona, in het Latijn) op zijn buitenkant draagt, en waarmee het onze cellen binnen kan dringen. Als een paard van Troje kan dit dragervirus het corona-materiaal het lichaam in helpen, zodat het daar een afweerreactie tegen dat spike-eiwit kan uitlokken. Bij een infectie met het échte virus staat het afweersysteem dan klaar om het onschadelijk te maken.

„Je wilt het liefst niet alleen het individu beschermen tegen de ziekte, maar ook voorkomen dat diegene het virus verder kan verspreiden.”

Aan het geraamte van het Oxfordvaccin doen Gilbert en haar collega Adrian Hill, directeur van het Jenner Instituut, al jaren onderzoek. Gilbert gebruikte het onder meer in experimentele vaccins tegen malaria, Zika, hepatitis b en MERS, een ander gevaarlijk coronavirus dat in 2012 uitbrak in het Midden-Oosten. Die epidemie bleef beperkt, maar de groep zette het onderzoek naar het vaccin door, om zoveel mogelijk te leren voor ‘Ziekte X’. Al die kennis helpt de ontwikkeling van het huidige Covid-19-vaccin snel vooruit.

De keuze voor een chimpansee-verkoudheidsvirus blijkt ook een gelukkige. Meer kandidaatvaccins zijn gebaseerd op een omgebouwd verkoudheidsvirus, zoals dat van het Chinese bedrijf CanSino. Maar CanSino gebruikte een aangepast mensen-verkoudheidsvirus, en een deel van de proefpersonen bleek daartegen al antistoffen te hebben. Bij hen werd het ingespoten vaccin al opgeruimd voordat ze antistoffen tegen het coronavirus konden opbouwen.

De testgroepen waren nog maar klein, de resultaten aardig, maar China heeft het vaccin inmiddels als eerste toegelaten voor gebruik bij militairen, gedurende een jaar. Ook de vaccinkandidaat van het Russische Gamaleya-instituut dat president Poetin tot verbazing van de WHO alvast heeft goedgekeurd, gebruiken zo’n menselijk verkoudheidsvirus als drager.

Lees ook: Vijf wegen naar een coronavaccin

Virussen in de neus

Op veel punten scoort het Oxfordvaccin dus bemoedigend. Maar tegenvallers waren er ook. Bij twaalf ingeënte resusaapjes beschermde de prik wel tegen de longontsteking die bij Covid-19 optreedt, maar kon die niet voorkomen dat het coronavirus zich vermenigvuldigde in de neus. „Dat zou kunnen betekenen dat ze het virus nog wel zouden kunnen overdragen op anderen”, zegt Huckriede. „Als dat ook bij mensen zo zou zijn, zou dat vervelend zijn. Je wilt het liefst niet alleen het individu beschermen tegen de ziekte, maar ook voorkomen dat diegene het virus verder kan verspreiden.” Maar een vaccin dat er in elk geval voor zorgt dat mensen niet meer op de intensive care belanden of zelfs overlijden aan Covid-19, zou natuurlijk ook welkom zijn.

„Er zijn berichten van andere kandidaatvaccins waarbij er wel een sterke reductie van het aantal virussen in de neus gezien is bij apen”, zegt Huckriede.

De fase-3 studies met het Oxfordvaccin zijn inmiddels begonnen. In het Verenigd Koninkrijk doen 10.260 deelnemers mee, in Brazilië 5.000 proefpersonen, en in Zuid-Afrika 2.000

De kandidaat van het Amerikaanse bedrijf Moderna en die van het Nederlandse Janssen lijken bij apen een deel van het virus in de neus te weren. En ook het Amerikaanse bedrijf Novavax beschreef die resultaten in een persbericht. Novavax gebruikt als vaccin een eiwitfragment van het virus. In de eerste proeven bij mensen wekte het krachtige specifieke antistoffen en T-celafweer op. Vaccinoloog Florian Krammer van de Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York spreekt in een lezing van „relatief uitstekende resultaten”.

„Maar alle onderzoeken zijn nog erg kleinschalig, ook die van het Oxfordvaccin”, zegt Huckriede. „Harde conclusies kun je daaruit niet trekken.”

Kortom, er zijn veel kandidaten, en veel van de eerste resultaten zijn bemoedigend. Maar het is nog veel te vroeg om grote conclusies te verbinden aan kortlopende proeven op een handvol aapjes of een paar honderd mensen. Het immuunsysteem zit vol verrassingen. Mensen kunnen verschillend op een prik reageren, afhankelijk van bijvoorbeeld hun geslacht, leeftijd (oudere mensen hebben een zwakker afweersysteem) of hun leefomgeving (microben in je omgeving vormen je afweersysteem). Bovendien zijn om de complete wereldbevolking te kunnen inenten miljarden doses nodig. De race is dus nog lang niet gelopen, en levert in het beste scenario meerdere bruikbare ‘winnaars’ op om verschillende groepen over de hele wereld te kunnen bedienen.

Het ultieme bewijs moet komen van grote, langdurige studies bij vele duizenden mensen, zogeheten fase-3-studies. Pas daaruit zal echt blijken of een kandidaatvaccin veilig is, hoe goed en hoe lang het mensen beschermt tegen de ziekte, Covid-19, en of het voorkómt dat het virus zich verder verspreidt. Krammer is hoopvol over het eerste, maar minder hoopvol over het tweede.

Het grote probleem in de vaccinwedloop is dat nog geen enkele onderzoeker weet hoe sterk de reactie van het immuunsysteem moet zijn en welke onderdelen daarvan het belangrijkst zijn om de gevaccineerde ook echt te beschermen tegen Covid-19. Dat kan alleen een fase-3-studie uitwijzen, bij proefpersonen in gebieden waar het virus nog volop rondwaart. Als in de vaccingroep dan weinig mensen ziek worden, en in de controlegroep duidelijk meer, weet je dat het werkt, en welke immuunreactie daarmee samenhangt. „We weten nog niet hoe die eruit moet zien”, zei Gilbert in een webinar van het wetenschapstijdschrift Science op 12 augustus. „Het zal echt groot nieuws zijn als het eerste vaccin effectief blijkt in een fase-3-studie. Dat zal andere vaccinontwikkelaars informeren en de voortgang voor allemaal versnellen.”

De fase-3 studies met het Oxfordvaccin zijn inmiddels begonnen. In het Verenigd Koninkrijk doen 10.260 deelnemers mee, in Brazilië is het doel 5.000 proefpersonen, en in Zuid-Afrika 2.000. De helft van de deelnemers krijgt twee prikken met het proefvaccin, de andere helft twee keer een bestaande prik tegen hersenvliesontsteking. De onderzoekers zullen het vaccin ook bij andere leeftijdsgroepen uittesten.

Er zijn geen plannen om een zogeheten ‘uitdagingsstudie’ te doen, waarbij de ingeënte mensen expres blootgesteld worden aan een dosis coronavirus, zoals eerder bij de aapjes, laat een woordvoerder van de Universiteit van Oxford per email weten.

Lees ook: Indiase Poonawalla’s wagen hun grootste gok: het coronavaccin

Hoofdpijn, koorts, vermoeidheid

Bij veel van de vaccinkandidaten zijn de bijwerkingen die optreden na de prik aan de hogere kant, merkt Krammer op. Ook in de eerste test met het Oxfordvaccin kreeg meer dan de helft van de mensen de eerste twee dagen last van hoofdpijn, koorts, vermoeidheid of een grieperig gevoel. Dat was aanleiding voor de onderzoekers om tegelijk met de prik ook paracetamol te geven. „Voor volwassenen hoeft het geen probleem te zijn, maar of die vaccins acceptabel zullen zijn voor kinderen moet nog blijken”, zegt Krammer. Zeldzamere bijwerkingen komen pas in de fase-3-studies aan het licht.

Over de veiligheid maakt Gilbert zich niet veel zorgen. Haar drie volwassen dochters, een drieling, deden mee aan een studie en kregen de prik al in april in hun arm, vertelde Gilbert in juli aan de Amerikaanse nieuwssite Bloomberg. Ook Huckriede zou het wel nemen, „afhankelijk van de alternatieven. Met eiwitvaccins is al veel meer ervaring. Maar de mensen in Oxford controleren de veiligheid zorgvuldig.”

Een andere zorg is het ontstaan van andere virusvarianten. Inmiddels zijn er zes subtypes van het SARS-CoV-2 virus die rondgaan in verschillende werelddelen. Zij hebben kleine veranderingen (mutaties) in hun erfelijk materiaal, waardoor het spike-eiwit misschien een net iets ander uiterlijk kan krijgen. Het vaccin uit Oxford is, net als de andere kandidaten, opgetrokken uit de genetische code van de eerste versie, die door Wuhan raasde. De Oxford Universiteit verwacht niet dat dit effect zal hebben op de werking. „De mutaties die tot nu toe zijn beschreven, beïnvloeden niet de binding van antilichamen met het virus, en ook niet sterk de T-celrespons”, mailen ze.

Wanneer het vaccin voor grote groepen mensen beschikbaar zou komen, kan Oxford niet zeggen. In het beste scenario weten ze deze herfst of het werkt. Dan kunnen ze het nog voor het einde van het jaar voor goedkeuring voorleggen aan de toezichthouders, zoals het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in de Europese Unie en de FDA in de VS. En dan zouden in de loop van 2021 grotere groepen mensen tegen deze niet meer zo onbekende ‘Ziekte X’ kunnen worden ingeënt. Áls het werkt, staat het klaar: het vaccin wordt intussen alvast geproduceerd in onder meer het VK, de VS, China, Brazilië en India.

Naschrift 6/11/2020: In een eerdere versie stond dat corona kroon betekent in het Spaans. Dat klopt, maar de herkomst van dat woord is het Latijnse woord voor krans of kroon. Dat is hierboven aangepast.