Bart Westerman: „Sommige tumortypes zijn heel moeilijk te onderzoeken, omdat er maar weinig patiënten zijn.”

Foto Olivier Middendorp

Interview

Medicijnatlas wijst weg naar tumormiddel

Bart Westerman | kankeronderzoeker Soms kunnen medicijnen elkaars werking versterken. Dat kan helpen bij de bestrijding van kanker.

Er schuilt nog een schat aan onontdekte medicijnen in de planten en dieren van de regenwouden. Maar er is ook een schat die we al in handen hebben en alleen nog maar hoeven te zíén: nieuwe combinaties van al bekende medicijnen. Soms werken ze naast elkaar en kun je hun effecten bij elkaar optellen. Maar soms versterken ze elkaar en is het totaaleffect veel beter dan de som der delen.

Dat gegeven zit altijd in het hoofd van Bart Westerman, kankeronderzoeker bij Amsterdam UMC. Hij werkt aan een manier om al die combinaties in kaart te brengen. De eerste stap heeft hij al gezet. Vorige week presenteerde hij de eerste versie van zijn ‘medicijnatlas’ in het wetenschappelijke blad Nature Communications.

Is er niet voor elk kankertype één optimaal medicijn te maken?

„Iedere tumor is uniek. Je hebt natuurlijk verschillende soorten kanker, zoals darmkanker, huidkanker en borstkanker. Maar ook binnen die groepen is er een enorme diversiteit aan kankertypen. Die hangt samen met invloeden van buitenaf en met genetische factoren: welke genen zijn er precies afwijkend? Voor elke patiënt is dat anders.

„Daar komt nog bij dat sommige tumortypes heel moeilijk te onderzoeken zijn, omdat er maar weinig patiënten zijn. Bijvoorbeeld bij bepaalde hersentumoren. Dat maakt het lastig om voor individuele patiënten de juiste aanpak te vinden. Daar kan die medicijnatlas bij helpen: die geeft ons voor veel tumortypes een idee van mogelijke interacties tussen medicijnen. Wij passen dat nu vooral toe bij hersentumoren, maar het kan ook heel goed bij andere kankertypen.”

Hoe maak je zo’n atlas?

„Veel medicijnonderzoek begint van onderaf: het kijkt naar de moleculaire mechanismen in cellen. Naar zogeheten pathways: ketens van reacties die tot een bepaald effect leiden. Maar die focus op pathways doet de biologie tekort. In elke levende cel spelen ontelbaar veel interacties, die vaak nog niet bekend zijn. Dat maakt het zo moeilijk de werking van medicijnen precies te begrijpen.

We willen de werking van zo’n 250.000 combinaties van 700 medicijnen begrijpen

 

„Wij pakken het anders aan. We kijken van bovenaf naar de werking van medicijnen. Welke effecten heeft een medicijn op tumorcellen in het lab? Dat doen we niet allemaal zelf, hoor. We kijken ook in de literatuur naar wat er al bekend is. Ons model legt al die effecten van al die medicijnen naast elkaar. Daar komt dan een beeld uit van hoe die medicijnen zich tot elkaar verhouden.”

Maar tumorcellen gedragen zich in een kweekschaaltje toch heel anders dan in een mens?

„Dit is nu een eerste stap. Zo kun je heel veel experimenten doen met heel veel medicijnen. Als je model veelbelovende combinaties laat zien, dan kun je die vervolgens testen bij muizen. Ja, proefdiergebruik is heel vervelend, maar dit is echt de enige manier om tumoren beter te kunnen bestuderen. Pas als je die effecten ook ziet in levende proefdieren, kun je beginnen met tests bij mensen.”

Hoe ziet die atlas eruit? Zijn het eindeloos veel kruistabellen met alle combinaties?

„Dat zou niet te doen zijn: we willen de werking van zo’n 250.000 combinaties van 700 kankermedicijnen begrijpen. Mijn collega’s Jan Koster en Piet Molenaar hadden al een kaartweergave ontwikkeld om eigenschappen van meerdere medicijnen te kunnen samenvatten in een zogeheten Vonoroi-diagram. Dat is een wiskundige methode die al in de zeventiende eeuw is ontwikkeld om krachtvelden tussen planeten in twee dimensies weer te geven. Als we bekende effectieve combinaties van medicijnen daar als lijnen op intekenen, dan krijgen we een idee van waar je moet zoeken om nieuwe gewenste interacties te vinden.”

Dat klinkt te ingewikkeld om er in de kliniek iets mee te kunnen…

„Vind je? Ik vind het juist een heel mooi simpel gegeven.” Westerman lacht hartelijk. „Je moet het zo zien: die tumor loopt op verschillende benen. Dit model laat zien waar hij gevoelig voor is: in hoeverre hij op elke poot rust. En hoe al die complexe balansen in die tumor zich tot elkaar verhouden. Dat helpt je in de juiste hoek te zoeken.”

Wat kun je daarmee op het niveau van de individuele patiënt?

„Per tumortype kun je nu die gunstige medicijncombinaties in beeld brengen. Dat is een beginconcept. We gaan dat nu uitwerken naar de relatie met genetische mutaties. Dan kun je bijvoorbeeld de tumor van een patiënt genetisch typeren, waarna het model je vertelt welke medicijncombinatie daar het best tegen werkt.

De gunstige combinaties die we vonden, waren nog niet bekend

 

„Die genetische atlas is op zichzelf ook heel interessant: die geeft informatie over hoe die tumor zich in de toekomst zal ontwikkelen. Dat is dus een apart model. Daar kun je nog een derde model aan toevoegen: van toxiciteit. Is deze medicijncombinatie bij deze tumor juist niet schadelijk?”

Hebben jullie de atlas al getest?

„Ja, bij muizen. Samen met collega’s van Harvard University hebben we acht combinaties van medicijnen getest waarvoor het model een synergistisch effect voorspelde. Dat wil zeggen dat hun gecombineerde werking beter zou zijn dan de afzonderlijke effecten opgeteld. In driekwart van de gevallen bleken die combinaties inderdaad een synergistisch effect te hebben. Dat vonden we bij huidkanker, borstkanker, leukemie en gliobastoom, een agressieve hersenkanker. De gunstige combinaties die we vonden, waren nog niet bekend. Die zijn we nu verder aan het onderzoeken.”

Maar de vertaalslag naar de kliniek is vaak een grote uitdaging.

„Dat klopt. We moeten eerst nog veel meer onderzoek doen naar veiligheid en werkzaamheid. Maar het is heel lastig daar financiering voor te vinden. Fabrikanten investeren liever in nieuwe medicijnen, en dan niet voor zeldzame kankertypes. Wij denken juist dat het meerwaarde heeft om bestaande kennis slim te integreren. Als je al die combinaties afzonderlijk zou willen onderzoeken, zou je miljoenen experimenten moeten doen. Dus ik vind dit zelf wel een doorbraak, ja.”

Is die toepassing jouw grootste drijfveer?

„Ik word vooral gedreven door nieuwsgierigheid. Wat doet zo’n medicijn nou precies in het lichaam? Het is heel leuk dat we dat fijne raderwerk van interacties in de cel steeds verder blootleggen. Sterker nog, we kunnen er nu ook aan rekenen. Daardoor kunnen we verder kijken dan tot nu toe mogelijk was. Dat geeft zicht op nieuwe behandelingen die je niet op een andere manier had ontdekt. De bestaande kennis optimaal combineren: dat is mijn uitdaging, mijn wens, om dat voor elkaar te krijgen.”