Vakgenoten voelden al nattigheid over studie antimalariamiddelen

Covid-19 Bedrijf Surgisphere leverde ondoorzichtige patiëntgegevens aan voor een studie naar de werking van chloroquine tegen Covid-19.

Dozen met chloroquine en hydroxychloroquine liggen opgestapeld in een ziekenhuisapotheek in Porto Alegre, Brazilië.
Dozen met chloroquine en hydroxychloroquine liggen opgestapeld in een ziekenhuisapotheek in Porto Alegre, Brazilië. Foto Reuters

De omvangrijkste studie met gegevens van meer dan 96.000 Covid-19-patiënten wereldwijd, naar het effect van antimalariamiddelen tegen de nieuwe virusziekte, moet uit de boeken worden geschrapt. De onderzoekers concludeerden dat hydroxychloroquine en chloroquine niet helpen tegen het virus. Maar na de publicatie op 22 mei in het medische blad The Lancet bleek dat de onderliggende data niet onafhankelijk gecontroleerd konden worden. Donderdagavond trok The Lancet het artikel definitief terug.

Hoe kan het dat een medisch toptijdschrift zich op zo’n belangrijk onderwerp zo in de luren heeft laten leggen? En niet The Lancet alleen. Ook het Amerikaanse The New England Journal of Medicine publiceerde begin mei een artikel van dezelfde groep over Covid-19 en hartziekte, om uiteindelijk ook die publicatie donderdagavond terug te trekken. Een derde publicatie over de behandeling van Covid-19 met het anti-wormenmiddel ivermectine, die als preprint op de BioRxiv-server stond, verdween zonder ooit gepubliceerd te zijn.

„Meteen na de publicatie voelden mensen in het veld al nattigheid”, zegt Marc Bonten, hoogleraar medische microbiologie aan de Universiteit Utrecht. „Het was gewoon too good to be true. Hoe konden deze mensen in zo korte tijd zoveel complete patiëntengegevens bij elkaar krijgen? Dat bleek de juiste intuïtie: er kwam steeds meer bagger naar boven.”

Lees ook: Nieuw bewijs: chloroquine helpt niet tegen Covid-19

Die „bagger” staat uitgebreid beschreven op de blogs van datawetenschapper Peter Ellis en wetenschapsjournalist James Todaro. Een groep van tweehonderd wetenschappers schreef een week geleden een gepeperde brief naar The Lancet, met een waslijst aan kritiek op de studie.

De briefschrijvers wezen op onregelmatigheden in de analyse en op de ondoorzichtige wijze waarop de data verkregen waren. Zo merkten ze op dat het artikel meer sterfte aan Covid-19 meldde in vijf Australische ziekenhuizen dan de officiële registratie in die periode vermeldde. Een ethische verantwoording ontbrak bij het onderzoek. Genoemde doseringen leken wel erg hoog en er zaten statistische oneffenheden in de gegevens.

Marc Bonten ondertekende de brief, „omdat we bang waren dat The Lancet niet snel in actie zou komen.” Ook Richard Gill, emeritus hoogleraar statistiek aan de Universiteit Leiden was een van de ondertekenaars: „Ik onderschrijf de kritiek volledig, wat mij betreft kon dit onderzoek meteen naar de prullenbak.”

Scoringsdrift

Gill ziet het als een misstap die voorkomt uit scoringsdrift: „The Lancet wil zijn status als medisch toptijdschrift handhaven. Daarom willen ze maar al te graag artikelen publiceren waarvan ze weten dat die de kranten zullen halen.” Dat blijkt volgens Gill ook uit de slinkse timing van de publicatie: „Op vrijdagmiddag half drie, zodat het voor het weekend door grote nieuwsmedia meegenomen zou worden. Dat ruikt een beetje smerig.”

Wat ook argwaan wekte is dat het Lancet-artikel niet is geschreven door epidemiologen of intensivecareartsen maar door hart- en vaatchirurgen. Een van hen is de spil: Sapan Desai richtte in 2008 het bedrijf Surgisphere op, dat zich heeft toegelegd op de ontwikkeling van software voor ziekenhuizen. Zo heeft het bedrijf toegang tot 240 miljoen geanonimiseerde elektronische patiëntendossiers uit meer dan 1.200 gezondheidszorginstellingen uit 45 landen. Een goudmijn voor grootschalige analyses.

Surgisphere verkoopt samen met QuartzClinical softwaretools aan ziekenhuizen om grootschalig patiëntgegevens te kunnen analyseren. Een van die tools richt zich op Covid-19 en is bedoeld om aan de hand van symptomen, patiëntkenmerken en behandelingsgeschiedenis snel te kunnen inschatten hoe ernstig de ziekte zal verlopen. Die gegevens zouden helpen om de zorg te optimaliseren, maar ze werden dus ook centraal verwerkt in de databank van Surgisphere. Welke ziekenhuizen allemaal van deze software gebruikmaakten, en dus bewust of onbewust data aan het bedrijf van Desai leverden, is niet onthuld.

In een toelichting op zijn website schrijft Surgisphere dat de contracten die het heeft afgesloten met ziekenhuizen niet toestaan dat zij individuele patiëntgegevens delen met derden, en evenmin dat zij bekendmaken om welke instituten het gaat. Contractueel is wel geregeld dat Surgisphere zelfstandig analyses mag uitvoeren op de verzamelde gegevens in de database en over de geaggregeerde gegevens mag publiceren in wetenschappelijke tijdschriften.

Drie van de vier auteurs (met uitzondering van Desai) hebben nu om terugtrekking van het artikel verzocht bij The Lancet, nadat gebleken was dat ook een onafhankelijke auditcommissie geen toegang kon krijgen tot de gegevens of contracten van Surgisphere. Daarom, schrijven de drie cardiologen „kunnen we niet langer instaan voor de waarheidsgetrouwheid van de primaire gegevensbronnen”.

Lees ook: De noodmedicijnkast is bijna leeg

Door de gewraakte studie zijn diverse lopende onderzoeken naar het effect van hydroxychloroquine tegen Covid-19 stilgelegd. Een van de conclusies was dat patiënten die deze antimalariamiddelen kregen een 30 procent hoger risico op overlijden hadden. Maar als die beslissing genomen werd op basis van ondeugdelijk onderzoek, is dat uiterst schadelijk, zegt Bonten. „De Wereldgezondheidsorganisatie heeft in de Solidarity-studie de studie-arm met chloroquine even stilgezet. En hier in Nederland zijn twee klinische studies naar hydroxychloroquine on hold gezet. Ook de veel grotere klinische studie Recovery in Groot-Brittannië, kreeg het verzoek om geen nieuwe patiënten op te nemen, maar dat hebben ze daar geweigerd.”

Gepolitiseerde discussie

De discussie over de werkzaamheid van antimalariamiddelen is sterk gepolitiseerd nadat de Amerikaanse president Trump zich op voorhand al voor het nut van hydroxychloroquine had uitgesproken. De chloroquines remmen het coronavirus in celkweken, maar of ze ook Covid-19-patiënten helpen om sneller te genezen, is niet duidelijk. Bonten schreef eind mei een commentaar in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. „De studies die tot nu toe zijn gepubliceerd zijn methodologisch ontzettend zwak en dat wakkert natuurlijk onzekerheid en verwarring aan. Meer dan ooit hebben we die gerandomiseerde studies nodig om te weten: werken deze pillen nou of niet?”

Vrijdagmiddag maakten de onderzoekers van de Recovery-studie bekend dat ze „per direct” stoppen met het geven van hydroxychloroquine aan Covid-19-patiënten. Uit een tussentijdse analyse was gebleken dat het sterfterisico bij mensen die het medicijn kregen niet significant hoger was in vergelijking met de placebogroep, maar dat ze er ook geen voordeel bij hadden voor hun herstel. Bonten: „Daarmee lijkt mij het pleit nu echt beslecht en het drama voor The Lancet nog wat groter.”