De noodmedicijnkast is bijna leeg

De hoop dat bestaande geneesmiddelen het lijden van Covid-19-patiënten kunnen verlichten, lijkt snel te verdampen. Er zijn nog geen geneesmiddelen ontwikkeld om gericht het nieuwe coronavirus aan te pakken. Daarom probeerden artsen de laatste maanden geneesmiddelen uit die al voor andere indicaties op de markt of in onderzoek waren. Het inzetten van bestaande virusremmers of immuunregulerende medicijnen was vaak een beredeneerde gok. Maar ze vallen een voor een af, nu hun werking tegen Covid-19 in kaart gebracht wordt in vergelijkende studies met patiënten.

Onder meer hiv-remmers (lopinavir/ ritonavir) en een griepremmer (oseltamivir) verdwenen in korte tijd van de lijst met behandelopties. Nu resteren er nog maar drie middelen: de antimalaria-middelen chloroquine en hydroxychloroquine en de experimentele virusremmer remdesivir. Maar boven deze drie middelen pakken zich donkere wolken samen. De medicijnkast raakt leeg.

„Van veel middelen blijkt de effectiviteit niet wat we gehoopt hadden”, zegt Emilie Gieling, voorzitter van het outbreak managementteam van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA) en ziekenhuisapotheker in het UMC Utrecht. Zij is een van de samenstellers van de lijst met behandelopties tegen Covid-19. Het bijzondere van deze lijst is dat er allemaal middelen op staan die nu off-label gebruikt worden; dus voor een andere indicatie dan waarvoor ze geregistreerd zijn – malariapillen en hiv-remmers. Gieling: „Onze lijst is geen normale behandelrichtlijn. Zo’n richtlijn gaat altijd uit van bewezen effectieve geneesmiddelen. Dit is eerder een lijst van middelen die zouden kúnnen helpen.”

De ontwikkelingen gaan razendsnel. Gieling: „Toen we dit document voor het eerst opstelden, was er nauwelijks wetenschappelijk bewijs. We moesten het doen met aanwijzingen dat bijvoorbeeld bepaalde middelen het virus konden remmen in cellen. Inmiddels druppelt steeds meer bewijs binnen over de effectiviteit en de risico’s van behandeling van patiënten met deze medicijnen. En dat ziet er somber uit.”

Eerder deze maand ging er een streep door (hydroxy)chloroquine, een oud en goedkoop middel tegen malaria, tot voor kort de eerste keus van Nederlandse ziekenhuizen voor behandeling van Covid-19-patiënten. In een Amerikaanse studie waarin achteraf de effecten van verschillende behandelingen werden bekeken, bleek dat ernstig zieke patiënten er misschien juist slechter mee af zijn. Het ging om 368 oud-militairen die in het ziekenhuis waren opgenomen met Covid-19. In de groep die hydroxychloroquine had gekregen, was de sterfte ruim twee keer zo hoog als in de controlegroep. Maar het vergelijk is lastig, omdat de patiënten die hydroxychloroquine kregen mogelijk ook ernstiger ziek waren en juist om die reden dus extra medicijnen kregen.

Patiënten zijn geen proefkonijnen

Emilie Gieling apotheker UMC Utrecht

Ondertussen verscheen er ook een teleurstellende studie van artsen in Parijs die concludeerde dat hydroxychloroquine bij ernstig zieke Covid-19-patiënten niet leidt tot een snellere vermindering van het virus. Helemaal afgeschreven zijn hydroxychloroquine en cloroquine nog niet; onderzoekers wachten nog met spanning op de uitkomst van grotere vergelijkende studies die met name in de Verenigde Staten zijn opgezet.

Hartritmestoornissen

Maar tegelijk zijn er ook zorgen over de bijwerkingen. Het Europees medicijnagentschap EMA en de Nederlandse medicijnautoriteit CBG waarschuwden al dat het middel kan leiden tot levensgevaarlijke hartritmestoornissen. Dat bleek bijvoorbeeld in een onderzoek uitgevoerd in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein. Bijna een kwart van de Covid-19-patiënten die chloroquine kreeg, vertoonde afwijkingen in het hartritme. Na verlaging van de dosis normaliseerde dat weer.

„Dat betekent dat we zeker moeten opletten met deze middelen”, zegt Gerard Hugenholtz, NVZA-voorzitter en ziekenhuisapotheker in het Diakonessenhuis Utrecht. „Op dit moment worden er in Nederland nog steeds Covid-19-patiënten met deze middelen behandeld , maar de afweging of je ze wel wilt gebruiken wordt nu toch anders. Het is zeker geen onschuldig middel. Dus: baat het niet dan schaadt het misschien toch wel.”

Voor het andere overgebleven middel, remdesivir, zijn de perspectieven ook niet heel rooskleurig: de resultaten van een half voltooide Chinese studie die woensdag werden gepubliceerd in het medische vakblad The Lancet geven geen uitsluitsel. De studie werd voortijdig afgebroken omdat er geen nieuwe patiënten meer waren. Er zaten 237 patiënten in de studie in plaats van de beoogde 453, waarvan slechts een derde in de controlegroep – normaal zijn die groepen gelijk. Dat maakt de uitkomst – een iets hogere sterfte en een paar dagen kortere herstelperiode in de remdesivir-groep – lastig te beoordelen.

Tegelijk met deze publicatie zette Antony Fauci, de directeur van het Amerikaanse Infectieziekteninstituut NIAID, woensdag een opmerkelijke stap door de uitslag van een Amerikaanse studie naar remdesivir alvast bekend te maken. Die leek iets positiever. Ook een paar dagen kortere herstelperiode, plus minder sterfte: 11 procent in de controlegroep tegenover 8 procent in de remdesivir-groep. Maar zonder een wetenschappelijke publicatie met belangrijke details van de studie is er geen conclusie aan te verbinden.

Uit de voorlopige resultaten van remdesivir-studies wordt in ieder geval al wel duidelijk dat ook dit geen magic bullet is, de verbetering is daarvoor te gering. En doordat de vraag zo groot is geworden, is het middel voor Nederlandse patiënten alleen nog in onderzoeksverband in het Leidse LUMC beschikbaar.

„Ik had zelf nog goede hoop op remdesivir”, verzucht Emilie Gieling „Maar dat valt dus ook tegen. Het zou nog wel kunnen werken voor patiënten die minder ziek zijn. Niet alles is al uitgespit. Daarom is het juist goed om studies te blijven doen.”

Het zijn tegenvallers. Maar, benadrukt Gieling: „We moeten onze scope verleggen en gaan kijken naar andere aangrijpingspunten. De oplossing moet wel komen van middelen die al op de markt zijn, want het registreren van een nieuw geneesmiddel zal maanden, zo niet jaren kosten. Met bestaande medicijnen kun je gecalculeerde risico’s nemen in een nieuwe toepassing.”

Er staan al nieuwe kandidaten op de lijst, bijvoorbeeld lanadelumab en icatibant, die bloedvatlekkages tegengaan. „Hiermee zou je op een nieuwe manier de complicaties van Covid-19 kunnen bestrijden. De werking is gebaseerd op een hypothese en die moet zich natuurlijk in grotere groepen patiënten bewijzen.” Tegelijkertijd kun je niet zomaar elk wild idee gaan uitvoeren, zegt Gieling. „Patiënten zijn geen proefkonijnen.”

Hoe nu verder? Blijft de enige optie om door te gaan met Covid-patiënten op trial and error-basis te behandelen met mogelijk werkende geneesmiddelen totdat er uiteindelijk een vaccin is? Gieling laat een stilte vallen en zegt: „Ik zou willen zeggen dat we tegen die tijd een goede behandeling hebben, maar dat ziet er niet naar uit. Virussen zijn heel lastig te behandelen. Dat zagen we bijvoorbeeld ook met tamiflu tegen de Mexicaanse griep. Het echt remmen van het virus zelf zal lastig worden, maar we kunnen wel heel veel aan het beloop van de ziekte doen. De boodschap is dat de behandeling nog steeds beter kan.”

„Ik ben er niet al te optimistisch over dat er op korte termijn iets komt dat het tij kan keren”, zegt Gerard Hugenholtz. „Maar we moeten blijven exploreren of er toch niet iets is.”