Er zijn vijf wegen naar een vaccin - en ze duren allemaal lang

Een vaccin. Dat zou ons pas echt bevrijden van dit geniepige coronavirus en de ingrijpende anderhalvemetermaatregelen. Maar het bestaat nog niet. Er is dan ook een wereldwijde wedloop gestart om er een te vinden. Ursula von der Leyen, voorzitter van de Europese Commissie, hoopt dat er voor het einde van dit jaar een vaccin zal zijn. Hoe realistisch is dat?

Aan kandidaten is geen gebrek. Ruim tachtig zijn er in de maak volgens een lijst die de wereldgezondheidsorganisatie WHO op 23 april actualiseerde. En internationaal coördinator en subsidieverstrekker CEPI telde op 9 april 115 initiatieven, waarvan 78 serieuze kandidaten uit allerlei landen. Ook Nederland doet mee, met een vaccin van biotechbedrijf Janssen uit Leiden.

De lijst bevat verschillende soorten aspirantvaccins. De meeste zijn nog niet klaar om al in mensen getest te worden, maar zes kandidaten uit de Verenigde Staten, China, het Verenigd Koninkrijk en Duitsland al wel. En het CEPI meldt nog twee Chinese kandidaten die al bij proefpersonen testen. Deze lopen voorop, maar de race is zeker nog niet gelopen. De weg naar een nieuw vaccin is lang, en vol obstakels.

Normaal duurt het tien jaar voor een vaccin op de markt komt, soms wel twintig. Als het binnen vijf jaar lukt, is dat snel. Die tijd is er nu niet. Het tempo is in deze crisis dan ook flink opgeschroefd. Er worden ontwikkelstappen afgekort of tegelijkertijd doorlopen, zegt Anke Huckriede, hoogleraar vaccinologie aan het UMC Groningen. „Zo lopen proefdierstudies soms parallel aan de eerste tests bij mensen, en worden bekende vaccins tegen bestaande virussen omgebouwd. Productieprocessen worden opgeschaald. En de goedkeuringsprocedures worden alvast voorbereid, zodat die straks niet maanden maar slecht dagen zullen duren.”

Dankzij genetische technologie is de snelheid ongekend waarmee farmaceuten entstoffen ontwikkelen

Dankzij 21ste-eeuwse genetische technologie is de snelheid ongekend waarmee sommige farmaceuten entstoffen ontwikkelen. Drie uur nadat de genetische code van het nieuwe coronavirus, SARS-CoV-2, op 11 januari door China bekend was gemaakt, had het Amerikaanse Moderna al de eerste versie van zijn kandidaatvaccin. Deze nieuwe technieken zijn vernuftig en snel, maar ook minder beproefd. Tegelijkertijd zoeken wetenschappers ook op traditionele manieren naar een vaccin.

„Bij vaccinontwikkeling valt zeker 90 procent van de kandidaten af”, zegt Huckriede. Dat kan in elke fase van het traject gebeuren. Vaccins kunnen bijvoorbeeld fantastisch werken in muizen, maar vervolgens bij mensen niet. „Dus met hoe meer we kunnen beginnen, hoe groter de kans dat we er twee of drie overhouden die goed werken.”

Met een vers ontworpen kandidaat-vaccin in handen is er nog een lange weg te gaan. En er zijn maar weinig sluiproutes. Eerst zijn er tests in het lab en in proefdieren. Wekt het een goede afweerreactie op? Dan volgt de eerste testfase: bij een klein groepje mensen wordt gekeken of het veilig is. In die fase 1 zijn nu dus zeker zes kandidaat-vaccins. Die kan relatief snel doorlopen worden.

„In fase 2 krijgen een paar honderd mensen het vaccin om uit te zoeken of er voldoende antistoffen worden gemaakt, bij welke dosis, hoe vaak iemand moet worden ingeënt en met hoeveel tussenpozen”, zegt Huckriede. Die fase kost tijd: het lichaam heeft die nodig om antistoffen te maken. „Voordat je daar uitslag van hebt ben je zeker drie tot vijf maanden verder”, zegt ze. Het Chinese CanSino Biological startte op 12 april met een fase 2 studie – de wereldwijde primeur.

Opvallend is de grote variatie in typen vaccins op de lijst

In fase 3 worden enkele duizenden mensen gevaccineerd. Ook daar heeft de immuunreactie tijd nodig, en de organisatie van zulke grote aantallen deelnemers en gegevens ook. Plus de tijd voor de productie van grote hoeveelheden. Het duurt dus minimaal één of anderhalf jaar. En dan moeten alle stappen probleemloos verlopen.

Opvallend is de grote variatie in typen vaccins op de WHO-lijst. Elke universiteit, elk bedrijf kiest zijn eigen strategie, gebaseerd op de kennis die al in huis is. Er zijn grofweg vijf manieren om een vaccin te maken. Hoe werken die? Welke is er het snelst en biedt de meeste kansen?

---

1. Dood coronavirus

De simpelste manier om een vaccin te maken, is het virus in grote hoeveelheden opkweken, het dan dood te maken, en de dode virusdeeltjes bij mensen in een spier te spuiten. Dan gebeurt er – als het goed is – hetzelfde als bij een besmetting: het afweersysteem leert het virus herkennen en maakt antistoffen. De afweerreactie wordt onderdeel van het geheugen van het afweersysteem, zodat het echte virus snel uitgeschakeld wordt zodra het het lichaam binnenkomt.

Vier van de ruim tachtig kandidaat-vaccins op de lijst van de WHO worden op deze manier gemaakt. Die van het Chinese Sinovac en van het Wuhan Institute of Biological Product zijn nu in fase 1. Het maken is snel en simpel, maar er zitten adders onder het gras, zegt Huckriede: „Je moet hiervoor dit gevaarlijke coronavirus op grote schaal kweken, en je moet er honderd procent zeker van zijn dat je alle virussen hebt doodgemaakt voor je het inspuit.”

Een tweede gevaar bij dit soort vaccins: ze wekken soms niet de juiste antistoffen op, en kunnen dan de ziekte juist nog erger laten verlopen bij degene die ermee is ingeënt. Dat gebeurde vijftig jaar geleden bijvoorbeeld bij een vaccin tegen het RS-virus.

„Voor een krachtige immuunreactie tegen een ongewenste indringer zijn twee dingen nodig: een goede activatie van afweercellen, de T-cellen, en een sterke aanmaak van gerichte antistoffen”, zegt medisch microbioloog Marjolein Kikkert. In het LUMC onderzoekt zij de werking van mogelijke coronavaccins, waaronder het kandidaat-vaccin van Janssen.

Afweercellen herkennen een met virus besmette cel en prikken die lek

De afweercellen herkennen een met virus besmette cel, doordat die kleine stukjes van het virus aan zijn buitenkant laat zien. Dan prikken ze die cel lek. Andere cellen maken ondertussen antistoffen die specifiek plakken aan die stukjes virus. Komt er een volgend virus langs, dan markeren die antistoffen het, zodat opruimcellen het herkennen en opeten.

„Het liefst wil je antistoffen tegen de kop van het paddestoelvormige eiwit dat op de buitenkant van dit coronavirus zit, het spike-eiwit”, zegt Kikkert. „Met die kop herkent het virus onze lichaamscellen en kan het naar binnen. Als daar antistoffen op plakken, lukt dat niet meer en voorkom je besmetting. Dat zijn neutraliserende antistoffen.”

Het punt is: tijdens het doodmaken van het virus, door verhitting of door een chemisch middel, kunnen de viruseiwitten vervormen. Dan lijken ze niet meer op die van het levende virus. Daarbij verstopt het coronavirus ook nog eens belangrijke onderdelen van zijn landingsgestel, het spike-eiwit, tot vlak voor hij een cel binnengaat. Als die verschijningsvorm niet in het mengsel met dood virus zit, krijg je na vaccinatie niet genoeg van de juiste, neutraliserende antilichamen, maar vooral meer algemene. Die kunnen aan een virus plakken en het levend en wel de afweercellen in helpen, waar het zich vermeerdert. Zo maakt het de infectie juist erger dan wanneer iemand niet was ingeënt.

---

2. Levend, maar verzwakt virus

Alle nadelen van een dood virusvaccin voorkom je door het levende virus in te spuiten, maar dan zó verzwakt dat het iemand niet meer ziek kan maken. Dat kan door het genetisch te veranderen, door een onschuldiger virus uit te dossen met corona-eiwitten, of door het virus langdurig op te kweken bij een lagere temperatuur. Dan blijven er uiteindelijk alleen virussen over die niet goed groeien bij de lichaamstemperatuur van 37 graden Celcius.

Twee kandidaten op de WHO-lijst kiezen voor deze strategie. „Dat zou verreweg het beste werken, hiermee boots je de natuurlijke infectie het beste na, en krijg je de beste immuunrespons”, zegt Huckriede. De vaccins tegen mazelen, de bof en rode hond worden op deze manier gemaakt en werken goed. Maar voor het coronavirus is er wel een groot risico. Het verzwakte virus zou bijwerkingen kunnen geven bij mensen met een slecht werkend immuunsysteem. Of het zou weer kunnen terugveranderen in de gevaarlijke variant. „Dat gebeurt weleens, bij een poliovaccin bijvoorbeeld bij één op de zoveel miljoen gevaccineerden. Dat is minder erg als er niet veel mensen mee worden ingeënt, maar tegen dit virus willen we de hele wereldbevolking inenten.”

---

3. Een stukje corona-eiwit

Een derde strategie omzeilt de problemen met complete levende of dode virussen, en gaat uit van een belangrijk stuk eiwit van het virus, zoals de kop van het spike-eiwit, of de complete paddestoel. Dat kan uit de prut met dood virus worden gevist, maar steeds vaker worden zulke eiwitstukjes gemaakt met behulp van biotechnologie. Vaccinmakers zetten dan het dna dat het recept voor het viruseiwit bevat, in een bacterie of een gistcel, en die maakt het eiwitstukje. Opgekweekte bacteriën of gisten zijn dan de eiwitfabriek. Wel 28 kandidaatvaccins op de lijst zijn dit soort eiwitstukjes.

Het grote voordeel: je wekt er heel specifieke antistoffen mee op, en het vaccin is schoon, snel en op grote schaal te produceren. Maar ook hier zijn hobbels. Ingespoten stukjes eiwit gaan niet onze cellen in, en wekken daardoor alleen antilichamen op, geen T-cel afweer. Die minder complete afweerreactie is misschien niet genoeg tegen dit virus. En er is een technisch probleem. „Het spike-eiwit van dit coronavirus blijkt instabiel te zijn, het klapt in elkaar”, zegt Huckriede. „Maar als dat probleem verholpen kan worden, zou ik hier mijn geld op inzetten.”

---

4. Ander virus met corona-gen

Een vierde aanpak vermijdt het nadeel van de onvolledige afweerreactie die eiwitstukjes opwekken. Bij deze moderne biotechstrategie belandt dna met het recept voor (bijvoorbeeld) het spike-eiwit van het virus in de spiercellen van de gevaccineerde. Niet opgekweekte bacteriën, maar die spiercellen worden dan de eiwitfabriek, en laten het op een presenteerblaadje aan hun buitenkant zien. Dat wekt een volledige afweerreactie op.

Voor deze vaccins gebruiken wetenschappers een drager, vaak een onschuldig verkoudheidsvirus of aangepast pokkenvirus waar niemand ziek van wordt. Daarin zetten ze een stuk dna met het corona-recept. Het grote voordeel hiervan is dat deze dragers en de hulpstoffen die erbij gebruikt worden, al bekend en getest zijn.

Er staan er 22 op de lijst. Het vaccin van CanSino, dat in fase 2 zit, is van dit type, net als het vaccin dat Janssen in Leiden heeft gemaakt: beide zijn omgebouwde ebolavaccins. Een vaccin uit Oxford, in een gecombineerde fase 1/2, is een aangepast mersvaccin – ook een coronaziekte.

De systemen mogen bekend zijn, toch is er nog geen enkel vaccin op de markt dat op deze manier is gemaakt. „Dat komt doordat de procedure om toestemming te krijgen voor gebruik in mensen, en om het op de markt te mogen brengen, voor deze dna-techiek langer duurt. Genetische manipulatie ligt gevoelig,” zegt Kikkert. „Voor een ebolavaccin op basis van deze techniek is vorig jaar een voorwaardelijke vergunning gegeven, zodat het gebruikt kon worden in de noodsituatie in Congo. Het heeft goed gewerkt en was veilig.” De coronacrisis zou ervoor kunnen zorgen dat deze goedkeuringsprocedures nu makkelijker worden, verwacht ze.

---

5. Genetisch materiaal van virus

Nóg moderner zijn dna- of rna-vaccins. Daar komt geen dragervirus meer aan te pas om het de spiercel in te werken: het genetische materiaal zelf wordt ingespoten. Dat kan dna of rna zijn. Dergelijke vaccins kunnen snel gemaakt worden, zoals de Amerikaanse kandidaatvaccins van Moderna (rna) en Inovio (dna), beide in fase 1. „Maar ook hiervan zijn nog geen voorbeelden op de markt”, zegt Huckriede. „Ze worden veel ontwikkeld tegen kanker. Maar dat is een andere situatie dan een vaccin voor miljarden gezonde mensen.” Er staan er 20 op de lijst.

Wanneer kunnen we het eerste bruikbare vaccin verwachten?

Meer dan tachtig kansen, daar moeten uiteindelijk toch een paar vaccins uitrollen. Wanneer kunnen we het eerste breed bruikbare vaccin verwachten? De Britse hoogleraar vaccinologe Sarah Gilbert van de Universiteit van Oxford zei tegen medisch tijdschrift The Lancet dat ze deze herfst een fase 3-onderzoek wil hebben afgerond. Maar dan moet het nog worden goedgekeurd en in grote hoeveelheden geproduceerd. De Duitse viroloog Christian Drosten denkt eerder dat het zomer 2021 wordt voordat we een vaccin in de bovenarmen van grote aantallen mensen kan worden gezet. Dan moeten we ook bepalen welke mensen het vaccin het eerst moeten krijgen. Zorgmedewerkers? Ouderen en kwetsbaren? Mannen?

Mislukken kan het ook. Het komt voor dat het zelfs na vele pogingen niet lukt om een vaccin te krijgen, zoals tegen hiv. „Maar dat is een lastiger virus, dat sluimert en zich steeds verstopt. Covid-19 is een acute ziekte, dus hopelijk maken we meer kans”, zegt Huckriede.

Ze maakt zich eerder zorgen over hoe goed de immuunrepons tegen het vaccin zal zijn. „Mensen die milde Covid-19 hebben gehad, lijken weinig antilichamen te maken. Dat kan komen doordat het virus dan alleen de bekleding van de bovenste luchtwegen infecteert. Maar met een vaccinatie komt het virus dieper in het lichaam, hopelijk zal de afweerreactie dan sterker zijn.”

Het gaat uiteindelijk wel lukken, denkt ze. „Hopelijk snel, maar ook als het langer duurt is dat nodig. Dit virus zijn we niet zomaar kwijt.” Daarom is het ook goed dat er zo veel tegelijk wordt gedaan, vindt ze. „Misschien wil je voor verschillende bevolkingsgroepen wel verschillende vaccins gebruiken, voor kinderen bijvoorbeeld een andere dan voor ouderen.”

Wanneer verwacht Huckriede dat een groot deel van de bevolking gevaccineerd kan worden? „Als het zou lukken voor herfst volgend jaar zou ik erg blij zijn.”