Precisiemetingen van één molecuul

Natuurkunde Wetenschappers zijn erin geslaagd het gewicht van één enkel molecuul te meten. Dat is nuttig voor medicijnonderzoek.

De massaspectrometer. Rechtsonder gaan de moleculen of virusdeeltjes naar binnen, linksboven zit de detector.
De massaspectrometer. Rechtsonder gaan de moleculen of virusdeeltjes naar binnen, linksboven zit de detector. Foto Nature

Hoe meet je het gewicht van een enkel molecuul, eiwit of virusdeeltje? Tot nu toe hadden onderzoekers hier miljoenen van dezelfde deeltjes voor nodig. Nadeel: voor een verzameling van moleculen met veel verschillende massa’s worden de metingen onzekerder. Daarom pasten onderzoekers van de Universiteit Utrecht het meetinstrument dat hiervoor gebruikt wordt, een massaspectrometer, zo aan dat het is gelukt om één enkel deeltje afzonderlijk te meten. Zo nauwkeurig meten kan nuttig zijn voor het testen van nieuwe geneesmiddelen, bijvoorbeeld voor gentherapie. Maandag werd het onderzoek in het blad Nature Methods gepubliceerd.

De massa van biomoleculaire deeltjes varieert van 10.000 (klein eiwit) tot enkele miljoenen (virus) atomaire massaeenheden (amu). De meting gebeurt niet met iets dat lijkt op een weegschaal, maar met een massaspectrometer. Dat is een apparaat waarin deeltjes eerst een onbekende lading krijgen en daarna in een elektromagnetisch veld gaan rondtollen.

Miljoenen deeltjes

Meet je de frequentie van dat rondtollen, dan kun je zowel de massa als lading uitrekenen. „Daar hebben we meerdere moleculen voor nodig”, legt Albert Heck uit, die het onderzoek leidde. „Dus om de onzekerheid in de metingen zo klein mogelijk te maken, en het signaal meetbaar, gebruiken we wel miljoenen deeltjes tegelijk.”

Het geladen molecuul tolt in een seconde wel een miljoen keer rond in de detector

Dit werkt goed voor homogene samples, waarin alle deeltjes dezelfde massa hebben. Maar bij een verzameling van verschillende soorten moleculen, overlappen de signalen elkaar en kan de massa van alle afzonderlijke deeltjes niet meer zo nauwkeurig worden bepaald. Dat is vooral een probleem bij verschillende aan elkaar geplakte eiwitten, of heel grote deeltjes zoals virussen.

„We hebben daarom de doorgang naar de massaspectrometer kleiner gemaakt, zodat er – gemiddeld – nog maar één molecuul naar binnen kan. Dat geladen molecuul, een ion, tolt in een seconde misschien wel een miljoen keer rond in de detector. Het legt kilometers af”, zegt Heck. „Die miljoen metingen geven een sterk en supernauwkeurig signaal.” Het gaatje is 1 micron (10-6 meter) groot.

Infectie met goed virus

De onderzoekers testten de methode op ribosomen – een onderdeel van een cel dat eiwitten maakt – en op virussen, onder andere het adeno-associated virus. Dit voor mensen onschuldige virus wordt gebruikt in gentherapie. Daarbij wordt bij het virusdeeltje een stukje menselijk dna ingepakt, dat een defect of slecht werkend gen in het menselijk lichaam moet vervangen. Patiënten worden dan geïnfecteerd met dit ‘goede’ virus.

Heck: „Een probleem is dat de fabrikanten niet precies weten hoeveel van de virusdeeltjes ook echt dat menselijk gen hebben ingepakt.” Door met de nieuwe methode de massa van adeno-associated virussen te meten, konden de onderzoekers bepalen welke deeltjes een gen hadden opgepakt en welke niet. „Het zou een belangrijke kwaliteitscheck zijn voor dit soort geavanceerde geneesmiddelen”, zegt Heck. „Zo’n behandeling kost nu 2 miljoen dollar [1,8 miljoen euro] per persoon, dus als dan 60 procent van de deeltjes het gen niet oppakt, dan wil je het optimaliseren. Dat kan kosten besparen en bijwerkingen minimaliseren.”