Het spoor van corona leidt naar een gestreste vleermuis

Virologie Hoe komen nieuwe coronavirussen in omloop? Vleermuizen zijn belangrijke virusverspreiders. „Vergeet niet dat we met SARS door het oog van de naald zijn gekropen.”

Foto Getty Images

De ooit magische grens van SARS is al doorbroken. De epidemie van het nieuwe coronavirus 2019-nCoV heeft in dik twee maanden wereldwijd ruim drie keer zoveel besmettingen veroorzaakt als de pandemie van SARS in 2003. Ook het dodental van de nieuwe coronavirusepidemie (ruim 600) kruipt snel richting het aantal dat destijds aan SARS overleed (850). De huidige epidemie is volgens viroloog Raoul de Groot van de Universiteit Utrecht „nu al erger dan die van SARS”.

Opnieuw wordt pijnlijk duidelijk hoe gevaarlijk coronavirussen voor de mens kunnen worden. Tot 2003 kon geen enkele viroloog vermoeden dat coronavirussen wereldwijde epidemieën kunnen veroorzaken. Ze stonden bekend als milde, haast tamme ziekteverwekkers die mensen af en toe een verkoudheid bezorgden.

Vanuit het niets

Toen brak vanuit het niets SARS uit in Hongkong. Mensen werden ernstig ziek, er vielen doden. SARS staat voor severe acute respiratory syndrome, en dat is een vrij letterlijke beschrijving van de symptomen, veroorzaakt door een coronavirus dat nooit eerder was gezien: acute ademhalingsproblemen. De infectie was ongewoon dodelijk, naar schatting 15 procent van de meer dan 8.000 patiënten overleed eraan.

Het verloop van SARS biedt veel inzicht in hoe nieuwe coronavirussen kunnen opduiken. Al snel werd duidelijk dat het virus uit het vasteland van China kwam, overgebracht door een besmette arts die in Hongkong op familiebezoek ging. In het ziekenhuis van Guangdong waar hij werkte waren patiënten met ernstige longontsteking behandeld. Op 15 februari merkte hij al dat hij zich niet lekker voelde, maar hij vertrok toch naar Hongkong. Een dag nadat hij had ingecheckt bij het Metropole Hotel in die stad (kamer 911) werd hij zo ziek dat hij werd opgenomen in het ziekenhuis. Twee weken later overleed hij aan een zware longontsteking.

Het was te laat

Tegen de tijd dat medici in Hongkong beseften dat de longontsteking veroorzaakt werd door een virusinfectie, was het al te laat. Tientallen andere hotelgasten en ook familie van de dokter waren al besmet, en verder gereisd naar Singapore, Toronto en Hanoi, waar ook zij mensen besmetten. Zo kon de besmetting zich in korte tijd wereldwijd verspreiden. De Wereldgezondheidsorganisatie sloeg op 10 maart alarm.

Aanvankelijk was niet bekend wat deze dodelijke longziekte veroorzaakte. Men dacht in eerste instantie aan een agressieve griep, omdat Hongkong eerder te maken had gehad met uitbraken van vogelgriep. Op 20 maart concludeerden wetenschappers in Singapore dat het mogelijk om een coronavirus ging. Twee dagen later kwam de bevestiging.

Waar het agressieve SARS-virus opeens vandaan kwam was in de eerste maanden een raadsel

Waar het agressieve virus opeens vandaan kwam was in de eerste maanden een raadsel. Maar omdat in de vroege fase van de epidemie wildhandelaren en koks werden getroffen, bemonsterden wetenschappers uit Hongkong een wet market, waar levende dieren worden verhandeld, in Shenzhen. Dat was raak: civetkatten (met de curieuze Nederlandse soortnaam witsnorpalmroller) en wasbeerhonden bleken besmet met coronavirussen die genetisch sterk leken op de veroorzaker van SARS. Bijna de helft van de wildhandelaren hadden antistoffen tegen SARS in hun bloed, groenteverkopers van dezelfde markt niet of nauwelijks.

Toch was er nog twijfel, omdat andere onderzoekers géén coronavirus bij civetkatten konden vinden. Later, in het voorjaar van 2004, toen de WHO de wereld al SARS-vrij had verklaard, was er opnieuw een kleine uitbraak van SARS in Guangdong. En nu bleken witsnorpalmrollers toch weer de bron. Alle zes dieren die in kooitjes stonden bij de ingang van een restaurant dat hun vlees als delicatesse serveerde, bleken positief voor het virus.

96 procent identiek

De civetkatten moeten het virus op hun beurt weer van een ander dier opgepikt hebben. De onderzoekers uit Hongkong bemonsterden vervolgens wilde hoefijzerneusvleermuizen met wattenstaafjes en vonden „SARS-achtige coronavirussen”. Sindsdien zijn vleermuizen the usual suspects voor het dierlijk reservoir waaruit deze virussen voortkwamen. De bron van het MERS-virus dat in 2012 opdook in Saoedi-Arabië bleken dromedarissen, maar ook hier waren vleermuizen waarschijnlijk het reservoir waaruit het virus ontsnapte. In 2013 rapporteerde een team onder leiding van Shi Zhengli de vondst van twee heel sterk op SARS gelijkende coronavirusstammen bij Chinese hoefijzerneuzen (Rhinolophus sinsicus) uit de kalksteengrotten in de Zuid-Chinese provincie Yunnan. Dit was een directe voorouder van het SARS-virus, claimden ze. Bij mensen die in de buurt van die grotten woonden werden ook antistoffen tegen SARS in het bloed gevonden.

Ook het nieuwe coronavirus dat in december uitbrak in Wuhan, blijkt een voorouder te hebben in de wilde vleermuizen in Yunnan. Toen de groep van Shi de genetische code van dit virus vergeleek met de stammen die zij eerder bij vleermuizen hadden verzameld, hadden ze een match: het coronavirus dat was aangetroffen bij, alweer, een hoefijzerneus en dat zij de code RaTG13 gaven bleek genetisch 96 procent identiek aan de ziekteverwekker die mensen een ernstige longontsteking bezorgde.

Dat het nieuwe coronavirus uit vleermuizen komt staat wel vast

Raoul de Groot viroloog

„Dat het nieuwe coronavirus uit vleermuizen komt staat wel vast”, zegt De Groot. „Een en een is twee: de virussen zijn nagenoeg hetzelfde.” Hoe dit virus in de mens is beland, is nog niet opgehelderd. In het begin van de epidemie werd de relatie gelegd met een markt in Wuhan waar ook wilde dieren werden verhandeld en geslacht. Maar later werd bekend dat er vanaf dag één ook al patiënten waren die daar nooit waren geweest.

Er wordt nog steeds naarstig gezocht naar de bron die het virus naar de mens bracht. Eind deze week maakten onderzoekers van de Zuid-Chinese landbouwuniversiteit bekend dat zij sterke aanwijzingen hebben voor een coronavirus uit schubdieren, dat 99 procent gelijk zou zijn aan het 2019-nCoV. Maar een wetenschappelijke publicatie ontbreekt nog.

Hoewel coronavirussen in veel andere diersoorten voorkomen (onder meer varkens, honden, katten en ook vogels), is de diversiteit van deze virussen bij vleermuizen wel het grootst gebleken. Bij een inventarisatie in 2017 werden er bij vleermuizen over de hele wereld meer dan 3.000 verschillende coronavirusstammen gevonden. Het soort coronavirus bleek samen te hangen met het geslacht van vleermuizen. En waar de diversiteit van vleermuizen het grootst was, was ook de verscheidenheid aan coronavirussen het grootst. Bekend is dat vleermuizen ook dragers kunnen zijn van andere gevaarlijke virussen, zoals ebola, marburg en nipah.

Bijzondere biologie

Wat maakt vleermuizen zulke notoire virusverspreiders? Het hangt waarschijnlijk samen met de bijzondere biologie van deze dieren. Een populaire theorie is dat ze als vliegende zoogdieren zo’n snelle stofwisseling hebben, dat ze het zich niet kunnen veroorloven een energieverslindende afweer tegen virus in stand te houden. In de loop van de evolutie hebben ze een andere manier gevonden om ziekteverwekkers in bedwang te houden, namelijk via aangeboren afweer. De cellen van vleermuizen produceren hoge niveaus interferon, afweereiwitten die de virusgroei remmen. Vleermuizen zorgen er zo voor dat virussen niet de overhand kunnen krijgen, en dat ze er zelf niet ziek van worden, maar het leidt er wel toe dat virussen in hun lichaam worden getolereerd.

Dat maakt vleermuizen nog niet meteen een besmettingsbron voor andere dieren. Maar dat verandert als vleermuizen gestrest raken: dan kunnen ze plotseling heel veel virusdeeltjes uitscheiden. Zo’n stressmoment kan ontstaan als vleermuizen uit hun winterslaap ontwaken en hun lichaam na maanden ineens weer in actie moet komen. Ook vleermuizen die ten prooi vallen aan een schimmelziekte (bekend is het zogeheten white nose syndrome) gaan meer virus uitscheiden. Amerikaanse onderzoekers constateerden twee jaar geleden dat vleermuizen met een schimmelinfectie wel zestig keer meer coronavirusdeeltjes in hun darmkanaal hadden dan niet-geïnfecteerde soortgenoten. Ook het gevangen houden van vleermuizen verhoogt de stress, met extra virusrisico.

„Bij generaliserende uitspraken over vleermuizen moet je wel een beetje voorzichtig zijn”, waarschuwt Bart Haagmans, viroloog bij het Erasmus MC in Rotterdam. „Wereldwijd komen meer dan 1.200 soorten voor en slechts bij enkele daarvan is het immuunsysteem en de interactie met virussen bestudeerd.”

Snotneuzen en keelpijn

De SARS-uitbraak zette virologen wereldwijd ook aan nog eens goed te kijken naar corona-infecties bij mensen. Tot dan toe waren twee stammen van dit virustype bekend die mensen infecteerden, aangeduid met de codes OC43 en 229E. Ze veroorzaken snotneuzen en keelpijn maar leiden zelden tot ernstige ziekte bij mensen, vergelijkbaar met andere verkoudheidsvirussen zoals het rhinovirus. Prompt werd bij een baby van zeven maanden oud die met een longontsteking in het Slotervaartziekenhuis lag een nieuw type coronavirus gevonden, NL63. Ook in Hongkong ontdekten wetenschappers een nieuwe corona-infectie bij een 71-jarige patiënt met longontsteking, HKU1.

„Tot onze verbazing ontdekten we dat die virussen NL63 en HKU1 wijd verspreid waren over de hele wereld, zonder dat we daar ooit iets van gemerkt hadden”, zegt Haagmans. „Ze hebben nooit uitbraken veroorzaakt en de infectie verloopt veel milder. Net als de twee stammen die al in de jaren zestig ontdekt waren, zijn het virussen die mensen vaker gezien hebben, dus vaak hebben ze er ook immuniteit tegen. In de Nederlandse bevolking heeft ongeveer 90 procent van de mensen antistoffen tegen deze coronavirussen.”

Diep in de longen

SARS, MERS en het nieuwe coronavirus zijn voor mensen zo gevaarlijk omdat ze zich vermenigvuldigen in de lage luchtwegen, diep in de longen, legt Haagmans uit. „Omdat mensen er nooit eerder mee in aanraking zijn geweest en dus geen immuniteit tegen dit virus hebben opgebouwd, leidt dat tot hevige reactie van de afweer en ernstige longontsteking.”

Ook de milde coronavirussen zijn oorspronkelijk vanuit andere dieren overgesprongen op de mens, blijkt uit genetische studies. En ook hier zijn weer vleermuizen in het spel. Het verschil is dat de milde virussen al honderden of duizenden jaren geleden de overstap maakten. Mogelijk waren ze eerst ook zo agressief, maar zijn de infecties geleidelijk milder geworden omdat virus en gastheer zich aan elkaar hebben aangepast. „Maar er waren geen virologen bij om dit vast te stellen”, zegt De Groot, „dus zeker weten doen we dat niet.”

De sprong naar een andere gastheer is lastig voor veel virussen

De sprong naar een andere gastheer is lastig voor veel virussen. Dat komt omdat ze de cellen van hun gastheer alleen goed kunnen binnendringen als ze kunnen binden aan een receptoreiwit aan het oppervlak van een cel. Die receptor varieert per soort, dus ook tussen vleermuizen en mensen. Maar toch hoeft de sleutel die het virus heeft niet helemaal te passen. Als hij eenmaal bij een andere diersoort binnen is kan hij zich langzaam verder aanpassen. Om die reden verloopt de infectie naar mensen vaak via een tussengastheer. Daar vermeerdert het virus zich eerst terwijl hij ondertussen varianten vormt die de nieuwe gastheer beter infecteren. Die tussenstap maakt de weg naar de mens makkelijker.

Uit een publicatie van Shi blijkt dat het virus de ACE2-receptor van verschillende diersoorten kan herkennen. Ook het SARS-virus maakte gebruik van deze ACE2-receptor. „Bij vleermuizen zit deze receptor voornamelijk op de cellen van het darmkanaal”, zegt Haagmans. „Bij de mens zitten deze receptoren juist op cellen diep in de longen. Dat verklaart de ernstige longonsteking. MERS maakt gebruik van een andere receptor, DPP4. Die zit bij mensen ook in de lage luchtwegen, maar bij de dromedaris juist in de bovenste luchtwegen. Dat verklaart waarom het ziekteverloop voor dromedarissen mild is, maar tegelijk dat het dier erg besmettelijk is voor de mensen die ermee omgaan. Die krijgen vervolgens een ernstige longinfectie.”

Ernstige waterige diarree bij biggen

Dat MERS via gehouden dieren wordt overgebracht bewijst al dat de schakel tussen vleermuis en mens niet altijd een wild dier hoeft te zijn. Mogelijk ligt er volgens dit scenario meer op de loer. In 2017 kregen biggen op varkensboerderijen in Guangdong plotseling last van ernstige waterige diarree, waarbij eenderde stierf. De oorzaak bleek een nieuw coronavirus was dat genetische verwantschap vertoonde met coronavirussen van wilde hoefijzerneusvleermuizen (HKU2). In een commentaar op die ontdekking waarschuwen microbiologen dat het risico bestaat dat als het virus zich aanpast aan varkens als nieuwe gastheer de sprong naar de mens nog maar klein is.

Niet elk coronavirus is even gevaarlijk

Niet elk coronavirus is even gevaarlijk, het is afhankelijk van het „zoönotisch potentieel”, zegt Haagmans. „Dat wil zeggen: het vermogen van het virus om cellen van een andere soort te infecteren. Dat proberen we in kaart te brengen door te kijken wat de interactie is van deze virussen met verschillende soort menselijke cellen in kweek. Dat is enigszins voorspellend. Maar: virussen kunnen zich aanpassen.”

Of de epidemie met het nieuwe coronavirus gestopt kan worden net als SARS destijds , „is nog koffiedik kijken”, zegt De Groot. Maar zelfs als dat lukt, moet de wereld alert blijven, vindt hij. „Vergeet niet dat we met SARS door het oog van de naald zijn gekropen. Dat is iedereen al gauw weer vergeten. Zodra het gevaar was afgewend, ging men weer over tot de orde van de dag. Maar de bron van deze virussen blijft bestaan. Dat blijkt ook nu weer.”