‘Mijn patiënten plassen hun bot uit’

Interview Kinderen met de aandoening XLH hebben kromme benen door fosfaattekort. Hoogleraar Carola Zillikens probeert de ziekte te doorgronden.

Internist-endocrinoloog Carola Zillikens: „Bot is óók een orgaan.”
Internist-endocrinoloog Carola Zillikens: „Bot is óók een orgaan.” Foto Bob van der Vlist

Botten genezen, dat leek Carola Zillikens als arts in opleiding vrij saai. Maar nu, als internist-endocrinoloog in het ErasmusMC in Rotterdam, is zij omgedraaid als een blad aan de boom. „Ik heb me flink vergist”, zegt ze in een van de onderzoekstorens boven het ziekenhuis. „Ik dacht altijd dat botten hoofdzakelijk dienden om het lichaam stevigheid te bieden, en daarom leek me daaraan medisch gezien weinig te beleven. Nu weet ik: bot is óók een orgaan. Botweefsel communiceert via hormonen actief met andere organen – onder meer met vetweefsel, met de alvleesklier en met de nieren. Nog steeds worden op dat gebied nieuwe ontdekkingen gedaan; dat maakt bot zeer interessant.”

Als specialist in zeldzame botziekten is Zillikens bijzonder geïnteresseerd in XLH, een erfelijke aandoening die gepaard gaat met ernstige skeletvergroeiingen. De oorzaak is een verstoorde fosfaathuishouding in het lichaam, waardoor de botten verzwakken. Mensen met XLH zijn vaak klein. Vooral hun benen zijn kort, en vaak kromgegroeid doordat de beenderen niet stevig genoeg zijn om het gewicht van hun lichaam te dragen. Patiënten hebben een verhoogd risico op botbreuken, vaak pijn in spieren en gewrichten, moeite met lopen en problemen met het gebit.

Precies doorgronden wat hier misgaat is allesbehalve saai, legt Zillikens uit. Ze beschrijft dat het ziektebeeld op tal van manieren kan ontstaan, wat ook de ernst van de aandoening beïnvloedt. Sinds de ontdekking rond de eeuwwisseling dat het gen PHEX erbij betrokken is, zijn er bij diverse patiënten wel 300 verschillende mutaties gevonden.

Het gen bevat de informatie voor de regulatie van FGF23, een hormoon dat in het bot wordt gemaakt. Dat geeft aan de nieren het signaal om fosfaat uit te scheiden, een mineraal dat samen met calcium stevigheid aan de botten geeft. Een mutatie in PHEX kan leiden tot te veel FGF23 en een fosfaattekort. Daarnaast kan de oorzaak zitten in foutjes in andere genen. En dan is er nog een categorie patiënten waarbij het fosfaattekort niet erfelijk is, vertelt Zillikens. „Een klein goedaardig gezwel in het lichaam dat toevallig het eiwit FGF23 produceert, kan ook de fosfaathuishouding verstoren. Als dit gezwel wordt weggehaald is het probleem verholpen. Maar soms kan het niet gevonden worden, of zit het op een lastig te opereren plek.”

„Volg je het nog?” vraagt Zillikens. „Kort gezegd komt het hier op neer: mijn patiënten plassen de bouwstenen van hun bot uit.”

Kinderen met kromme benen: dat is bekend van de Engelse ziekte. Is XLH daarmee vergelijkbaar?

„Ja, tot op zekere hoogte. Kinderen met de Engelse ziekte hebben geen primair fosfaattekort maar wel een gebrek aan vitamine D door te weinig zonlicht. Bij XLH speelt vitamine-D-gebrek ook een rol, op een iets andere manier. XLH-kinderen extra vitamine D geven helpt niet omdat hun lichaam deze vitamine niet kan omzetten naar de actieve vorm. Het enzym dat daar voor nodig is, wordt ook onderdrukt door FGF23. Zonder actieve vitamine D bouwt het botweefsel niet voldoende calcium en fosfaat in. XLH geeft dus een dubbele klap.”

Hoe is XLH te behandelen?

„De standaardtherapie voor deze patiënten bestaat uit het aanvullen van fosfaat en het toedienen van actief vitamine D, wat betekent dat ze vier of vijf keer per dag een heel geconcentreerd, vies drankje moeten drinken. Kleine kinderen moeten er ’s nachts voor wakker gemaakt worden, dat is zwaar voor de ouders. Als de kinderen in de puberteit komen, ontstaat er vaak steeds meer weerstand om het drankje trouw te blijven slikken. Als ze uit de groei zijn kunnen we voorzichtig proberen af te bouwen, maar dat leidt vaak tot een toename van de pijnklachten en de zwakte van de benen. Ook op latere leeftijd, als iemand een operatie moet ondergaan of als een vrouw zwanger wordt, is er opnieuw speciale begeleiding nodig om de fosfaathuishouding goed te houden.”

Sinds vorig jaar is er een nieuw middel op de markt, speciaal voor kinderen met XLH. Het gaat om een injectie eens per twee weken met burosumab, een middel dat aan het FGF23-hormoon bindt en het zo neutraliseert. „Wetenschappelijke studies laten zien dat de fosfaatniveaus van het bloed daarmee weer normale waarden krijgen”, zegt Zillikens. Het grote nadeel van burosumab is dat de jaarlijkse kosten per patiënt kunnen oplopen tot een half miljoen euro per jaar. „Dat zijn forse bedragen. De kinderartsen die het voorschrijven zijn zich daar bewust van. Ze geven het alleen aan patiënten als de standaardtherapie van een fosfaatdrankje en actief vitamine D onvoldoende werkt.”

Hoe vaak komt XLH voor?

„Dat weten we niet precies. Een Scandinavische studie schatte de incidentie op 1 op de 20.000. Dankzij de inspanningen van mijn collega Ariadne Bosman en met financiële steun van de producent van burosumab kunnen we beginnen met het aanleggen van een landelijk register van alle Nederlandse patiënten met een fosfaattekort. De voorbereiding was een heidens karwei, omdat bij ieder ziekenhuis apart toestemming van de medisch-ethische commissie verkregen moet worden, waarin is vastgelegd welke gegevens we mogen verzamelen en hoe we kunnen waarborgen dat de gegevens niet herleidbaar zijn tot de individuele patiënt. Nu het papierwerk is geregeld kunnen we eindelijk van start. Als het Scandinavische incidentiecijfer ook voor Nederland geldt dan zouden we zo’n 800 patiënten daarin terugzien. Maar ik verwacht niet dat we dat gaan halen. Nog heel vaak wordt de ziekte niet goed gediagnosticeerd.”

U ontving ook geld van de industrie, hoe waarborgt u uw onafhankelijkheid?

„In het verleden werd ik betaald voor het geven van lezingen en advies. Het ging om kleine bedragen en ik probeerde het te spreiden over verschillende farmaceutische bedrijven, om de schijn van belangenverstrengeling te voorkomen. Samenwerking heb ik altijd vermeld bij mijn wetenschappelijke publicaties en is ook altijd gemeld in het Transparantieregister. Op zich denk ik dat er niets mis mee is wanneer medisch specialisten volgens marktconforme tarieven door de farmaceutische industrie worden betaald voor diensten, zeker wanneer de inkomsten naar het ziekenhuis gaan. Maar omdat ik wil voorkomen dat patiënten denken dat een samenwerking ook betekent dat ik bepaalde medicijnen voorschrijf, ben ik er sinds 2018 mee gestopt. Ik geef mijn lezingen en advies nu gratis.”

Los van medicijnen, zou een bepaald dieet ook kunnen helpen?

„In beperkte mate. Er zijn inderdaad voedingsmiddelen die veel fosfaat bevatten, zoals cola en kant-en-klaarmaaltijden. Vaak voegen fabrikanten fosfaten toe om producten lekkerder te maken, maar informatie over het fosfaatgehalte is nauwelijks op etiketten terug te vinden. Je kunt dus niet goed uitrekenen hoeveel fosfaat je binnenkrijgt. Dat is wel belangrijk: te weinig fosfaat is een probleem, maar te veel fosfaat is ook niet goed.”