Karin de Visser: „Ieder jaar sterven er in Nederland drieduizend vrouwen aan borstkanker.”

Foto Merlijn Doomernik

Interview

Tumor maakt immuuncel tot verrader

Immunobiologie Eén op de zeven Nederlandse vrouwen krijgt borstkanker. Karin de Visser onderzoekt hoe het afweersysteem is in te zetten in die strijd.

Als jonge studente biomedische wetenschappen fietste Karin de Visser (1975) elke dag langs een boekwinkel in Leiden. Op een dag stapte ze af om even rond te struinen, en nam haar leven een eerste allesbepalende wending. Ze stuitte op het boek Levenswerk van Steven Rosenberg, waarin de Amerikaanse pionier van de tumor-immuuntherapie beschreef hoe hij uitbehandelde kankerpatiënten soms spectaculair genas met hun eigen afweercellen. Ze had haar roeping gevonden.

„In die tijd, rond 1994, was tumorimmunologie op zijn zachtst gezegd niet in de mode”, zegt De Visser op haar werkkamer in het Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL), waar ze het grootste deel van de tijd werkt. „Het gevestigde kankerveld was gericht op dna-mutaties. Wij immunologen werkten aan ‘een droom die nooit uit zou komen’, werd gezegd. Maar als je nu kijkt: immuuntherapie is een revolutie in de behandeling van kankerpatiënten.”

Vorige maand sprak De Visser haar oratie uit, ter ere van haar benoeming tot hoogleraar experimentele immunobiologie van kanker aan het Leids Universitair Medisch Centrum. Haar carrière voerde haar via het Cancer Centre van de University of California in San Francisco naar het NKI, en nu werkt ze weer deels op de universiteit waar ze ooit begon.

Wat zorgde voor die omslag?

„Toen rond 2013 de eerste melanoompatiënten succesvol werden behandeld, gevolgd door longkankerpatiënten, is immuuntherapie echt geaccepteerd. Voor die twee vormen van kanker is het nu een standaardbehandeling. Dat is echt een doorbraak, sommige patiënten die nog maar vijf maanden te leven hadden, zijn nu langdurig ziektevrij. Bij mensen met melanoom reageert soms pakweg 40 procent op een behandeling – een deel dus niet, helaas – en bij een deel daarvan lijkt de kanker verdwenen. We kunnen nog niet met zekerheid zeggen of ze genezen zijn, maar het is niet meer detecteerbaar.”

Hoe werkt immuuntherapie?

„De meest gangbare behandeling gebruikt antistoffen, zogeheten immuun-checkpointremmers. Als een infectie weg is, moet het actieve afweersysteem weer tot rust komen. Daarom komen er remmende moleculen op de T-cellen, de witte bloedcellen die indringers om zeep helpen. Een tumor maakt daar misbruik van: die zet ook de rem op de T-cellen. Met de antistoffen haal je die rem eraf, zodat de T-cellen weer actief worden en de kanker gaan aanvallen. Ons afweersysteem herkent doorgaans heel goed tumorcellen met veel mutaties in het dna, en tumoren die door virussen zijn ontstaan.”

Maar u ontdekte ook een donkere kant van het afweersysteem?

„Ja, het kan een wapen zijn, maar tumoren zijn ook in staat om immuuncellen zo te kapen dat ze juist de groei bevorderen, ontdekten we in San Francisco rond 2004. Niet alleen van de tumor, maar ook van de uitzaaiingen. Dat druiste in tegen de gangbare gedachte.”

Terug in het NKI specialiseerde De Visser zich in borstkanker, de uitgezaaide vorm. Dat kwam door een tweede allesbepalende gebeurtenis in haar jonge leven. Niet lang nadat het boek uit de Leidse boekwinkel haar in de wereld van de tumor-immunologie had getrokken, kreeg haar 47-jarige moeder borstkanker. Artsen gaven chemotherapie, maar na acht jaar zaaide de kanker zich uit. Meer behandelingen volgden. Ze overleed 2,5 jaar geleden, 21 jaar na de diagnose. Net nadat bekend was dat De Visser wellicht tot hoogleraar benoemd zou worden.

Wordt immuuntherapie ook al ingezet tegen borstkanker?

„Alleen nog als experimentele behandeling, maar daar komt binnenkort verandering in. Tussen 5 en 15 procent reageert op die checkpointremmers, maar je weet niet van tevoren wie dat zijn. In mijn lab zoeken we daarom, samen met de kliniek en met steun van het KWF, naar eigenschappen van een tumor of van een patiënt die voorspellen of een behandeling zal aanslaan. En hoe we bij vrouwen bij wie die eigenschappen ontbreken, iets zo kunnen aanpassen dat de behandeling toch kan werken.”

Zijn T-cellen de enige cellen die met immuuntherapie zijn te temmen?

„Uit eerder onderzoek bleek dat patiënten die in hun bloed veel neutrofielen hebben, de meest voorkomende afweercellen, een minder goede prognose hebben. Zij hebben sneller kans op uitzaaiingen, ze leven minder lang. In onze labmuizen, die ook borstkanker en uitzaaiingen ontwikkelen, nemen ook die neutrofielen toe. Als we die cellen weghalen – iets wat je in patiënten niet kunt uitproberen – krijgen ze veel minder uitzaaiingen. Dat was een opzienbarende ontdekking: je haalt een afweercel weg, die in theorie juist moet beschermen, en de uitzaaiingen halveren.”

„Die neutrofielen worden zo gemanipuleerd dat ze de T-cellen remmen. Als we ze bij muizen remmen, dan vallen hun T-cellen weer actief de kankercel aan.”

Als T-cellen aanvallende soldaten zijn, zijn neutrofielen omgekochte generaals?

„Precies, en de volgende vraag is: hoe worden die neutrofielen omgekocht? Rondom de tumor blijken stoffen te worden gemaakt, IL-17 en IL-1 bèta, die ervoor zorgen dat in het beenmerg meer neutrofielen worden gemaakt. Tegen die stoffen bestaan al medicijnen die gebruikt worden bij auto-immuunziektes als psoriasis en reuma. Het zou mooi zijn als we die ook tegen kanker kunnen gebruiken.”

„Maar dat is nog niet zo makkelijk. Er is geen peil op te trekken, bij elk type borstkanker zie je patiënten met en patiënten zonder die overmaat aan neutrofielen.”

„Om die variatie beter te begrijpen hebben wij gebruik gemaakt van zestien verschillende muismodellen, gemaakt door mijn collega Jos Jonkers hier in het NKI. Die hebben allemaal verschillende mutaties, dezelfde als we bij mensen zien, waardoor ze spontaan borstkanker krijgen. In de tumoren van alle muizen die veel neutrofielen hadden, zagen we een bepaalde mutatie in p53, een bekend gen in het kankeronderzoek. Ook 40 procent van de vrouwen met borstkanker heeft een mutatie in dit gen in hun tumor. Of, net als bij de muizen, ook bij hen meer neutrofielen te vinden zijn, zoeken we nu uit.”

Jullie hebben de boosdoener te pakken?

„P53 is niet het enige gen dat invloed heeft op het immuunsyteem, maar wel een van de dominante genen die neutrofielen mobiliseren. Ik heb subsidie van NWO om naar veel meer mutaties te kijken die het immuunsysteem beïnvloeden bij borstkanker. Als wij weten hoe die dat doen, kunnen we gericht de behandeling aanpassen, gebaseerd op de dna-code in de tumor. We moeten toe naar een op maat gerichte immuuntherapie. De genetische informatie van de tumor van een patiënt vastleggen gebeurt nog niet standaard, maar het wordt wel steeds goedkoper en gebruikelijker.”

De ziekte van uw moeder was vast een sterke drijfveer?

„Ik denk wel dat mijn drive daar vandaan komt. Je weet dat het niet reëel is, maar ergens hoop je natuurlijk dat je op tijd een behandeling vindt. Voor haar, en voor alle vrouwen in hetzelfde schuitje. Een op de zeven vrouwen krijgt borstkanker. Gelukkig overleven steeds meer vrouwen het, maar bij ongeveer een kwart zaait het uit. Soms pas na tien jaar. Ieder jaar sterven er in Nederland drieduizend vrouwen aan.”

„Zodra het is uitgezaaid is er geen genezing meer mogelijk. Dat is zó frustrerend! Je kunt alleen de groei afremmen. Maar als het bij uitgezaaide melanoom en longkanker lukt om die met immuuntherapie te bestrijden, dan móéten we er bij uitgezaaide borstkanker ook iets mee kunnen. Kanker wordt een chronische ziekte, zeggen ze, maar als je 21 jaar borstkanker hebt, dan heeft dat een enorme impact op je leven .”

„Voor mijn moeder komt deze ontwikkeling te laat, maar ik hoop voor de generatie van mijn kinderen dat tegen de tijd dat zij groot zijn, uitgezaaide borstkanker te genezen is.”