Lang leve de lab-lever

Regeneratieve geneeskunde Eén op de tien patiënten die wachten op een geschikte donorlever, sterft vóór transplantatie. „Dat kan anders.”

Mini-lever met vertakte galgangetjes in petrischaaltje.
Mini-lever met vertakte galgangetjes in petrischaaltje. Foto Luc van der Laan

Stukjes donorlever in het lab laten uitgroeien tot grotere stukken. Beschadigde donorlevers eerst repareren en dan pas transplanteren in een patiënt. En uiteindelijk: uit losse stamcellen complete stukken lever laten groeien, inclusief galgangen, bloedvaten en steunweefsels. Luc van der Laan (1965) van het Rotterdamse Erasmus Medisch Centrum denkt dat het allemaal gaat gebeuren. „Niet allemaal vóór mijn pensioen, maar een groot deel zeker wel”, zegt de hoogleraar. Op 29 november hield hij zijn inaugurele rede aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam.

De rationale achter al zijn onderzoek is het grote tekort aan donorlevers. „Veel leverziekten zijn uiteindelijk dodelijk, en er bestaat geen genezing voor”, vertelt Van der Laan. „De enige behandeling is een levertransplantatie. Die technieken zijn de laatste jaren enorm verfijnd, maar we kunnen niet alle patiënten behandelen.”

De Beeldredacteur/Michel ter Wolbeek

Zo’n 250.000 mensen in Nederland hebben een leverziekte. Die kan bijvoorbeeld ontstaan door een virusinfectie, een auto-immuunaandoening of een erfelijke leverziekte, maar ook door langdurig alcoholgebruik of ongezond eten. Bij enkele honderden mensen is de leverfunctie zo slecht dat zij op de wachtlijst staan voor een levertransplantatie. In Nederland vinden per jaar zo’n 150 levertransplantaties plaats; de aanwas is circa 170 patiënten per jaar. „10 procent van die patiënten overlijdt op de wachtlijst”, stelt Van der Laan. „Dat zijn schrijnende aantallen.”

Vierde dimensie

De meeste donorlevers zijn afkomstig van overledenen, veelal verkeersslachtoffers. In enkele gevallen is er sprake van een levende donor. Een gezond persoon kan tot 60 procent van zijn lever veilig afstaan. „De risico’s voor de donor zijn klein, maar niet nul”, zegt Van der Laan. „Daarnaast is het logistiek uitdagend: je moet twee operaties vlak achter elkaar uitvoeren, bij donor en ontvanger, en dit vraagt veel van het chirurgisch team.”

Levertransplantatie is dus nog niet optimaal. Het nieuwe donorregistratiesysteem kan wellicht meer donoren opleveren, maar dat moet in de praktijk nog blijken. Intussen werken wetenschappers daarom volop aan een andere benadering: regeneratieve geneeskunde, een specialisatie gericht op het vergroten van het zelfherstellend vermogen van het lichaam. Dat kan bijvoorbeeld met behulp van stamcellen, gentherapie en biomaterialen. Die moeten het lichaam helpen bij het repareren of vervangen van cellen, weefsels en uiteindelijk zelfs complete organen. „Het is een interdisciplinair vakgebied op het grensvlak van moleculaire biologie en geneeskunde, maar ook techniek”, vertelt Van der Laan. „ We gebruiken bijvoorbeeld geavanceerde pompsystemen om weefsels van zuurstof te voorzien, maar ook de nieuwste imaging- en big data-technieken.”

Van der Laans onderzoek valt binnen Medical Delta, een samenwerkingsverband in Zuid-Holland. Daaronder valt ook het onderzoeksprogramma Regenerative Medicine 4D, van het Erasmus MC, het Leids Universitair Medisch Centrum en de TU Delft.

Vanwaar die naam 4D? „Het vakgebied heeft zich de laatste jaren al ontwikkeld van platte tweedimensionale celkweek in petrischaaltjes naar 3D-kweek in hydrogels”, antwoordt Van der Laan. „Dat levert weefsels op die steeds meer functioneren zoals in het lichaam. En nu komt daar de vierde dimensie bij: tijd. We laten individuele cellen uitgroeien tot gespecialiseerde weefsels, en dat proces kunnen we sturen door bijvoorbeeld de fysieke omgeving aan te passen of bepaalde signaalstoffen toe te voegen.”

Op de pomp

Voor hij daarover meer kan vertellen, moet Van der Laan eerst even terug in het verhaal. „Preservatie van een donororgaan, dus het goedhouden ervan buiten het lichaam, is een uitdaging”, vertelt hij. „Nu gebeurt dat vaak on the rocks. Op ijs. Maar er is een revolutie gaande: we proberen organen machinaal in leven te houden door ze op een pomp aan te sluiten die er continu vloeistof doorheen spoelt.”

Die vloeistof voorziet het orgaan van zuurstof, waardoor je het langer buiten het lichaam kunt bewaren. Dat maakt de logistiek van een transplantatie veel gemakkelijker. „Maar het brengt ook een nieuwe mogelijkheid in beeld”, zegt Van der Laan, „namelijk dat je een stukje lever van een levende donor eerst een tijdje laat aangroeien op de pomp. Daardoor hoef je enerzijds bij de donor een kleiner stukje weg te halen, en kun je anderzijds de ontvanger een groter stuk geven.”

Het kan nog mooier: dat je een stukje lever ‘op de pomp’ behandelt met stamcellen om het te laten aansterken. Of om een defect of slijtage aan die donorlever te verhelpen. „Nu hebben we heel strenge criteria voor donorlevers”, vertelt Van der Laan. „Donoren mogen bijvoorbeeld niet te oud zijn en er mag geen vetophoping in de lever zijn. Als we ook slechtere levers kunnen aannemen, om ze vervolgens te repareren op de pomp, dan zou dat het donorpotentieel enorm vergroten.”

Van der Laan en zijn Rotterdamse collega’s Monique Verstegen en Jeroen de Jonge hebben daarin onlangs de eerste stappen gezet, zo rapporteerden ze in het oktobernummer van het tijdschrift Transplantation. „Daarin tonen we aan dat stamcellen die waren toegevoegd tijdens het machinaal doorspoelen op de goede plek in het weefsel terechtkwamen en daar bijdroegen aan het herstel van het weefsel door groeifactoren af te scheiden”, vertelt Van der Laan. Stamceltherapie heeft tot nu toe in de medische praktijk nog niet zijn volle potentie bereikt, zo benadrukt hij, omdat het moeilijk is de ingespoten stamcellen op de juiste plek in het lichaam te laten terechtkomen. „Bij een behandeling buiten het lichaam kun je stamcellen veel preciezer in een orgaan laten landen. Ik denk dat dat een grote vlucht gaat nemen.”

Mini-orgaantjes

Weer een stap verder is het opbouwen van leverweefsel in een petrischaaltje. Zo kunnen wetenschappers de complete leverfunctie in het klein nabootsen. Medical Delta Regenerative Medicine 4D werkt daarin onder meer samen met de groep van Hans Clevers in Utrecht, die organoïden kweekt: mini-orgaantjes. „Dat lukt nu ook met leverstamcellen”, zegt Van der Laan. „Die kunnen we laten differentiëren tot functionele levercellen in een systeem van vertakte galgangetjes.” Die mini-levertjes kun je met het blote oog zien: ze zijn tot een halve centimeter groot.

De grote uitdaging is het verkrijgen van voldoende cellen. Een volwassen lever bestaat al gauw uit zo’n 100 tot 200 miljard levercellen. „Zo veel cellen kweken, met alle verschillende celtypen op de juiste plaats, is een hele uitdaging”, zegt Van der Laan. „We werken nu aan een tussenstap om dat mogelijk te maken.” De onderzoekers nemen een donorlever die niet geschikt is voor transplantatie, en ‘wassen’ daar alle levende cellen uit. Wat overblijft is de zogeheten matrix: het ‘steigerwerk’ van collageen en andere eiwitten die samen stevigheid aan een orgaan geven. Van der Laan: „In die steiger hangen we stamcellen op. Dankzij signaalstoffen in die matrix differentiëren de cellen zich op de juiste manier.”

Aan al dit werk zitten twee belangrijke toepassingen. Niet alleen het repareren of vervangen van leverweefsel bij een patiënt, maar ook het heel precies kunnen bestuderen van de werking van ziekten en medicijnen. „De ene patiënt is de andere niet”, benadrukt Van der Laan. „Door zieke levercellen van een patiënt op te kweken, kun je precies kijken wat er bij diegene aan de hand is en welke medicijnen daar wel of niet tegen zullen werken.” Helemaal mooi zou natuurlijk zijn, zo fantaseert de hoogleraar, dat je het defect in een petrischaaltje kunt repareren, daar vervolgens een groter stuk gezonde lever mee kweekt, en dat terugplaatst in de patiënt. „Dat denk ik nog wel voor mijn pensioen mee te maken.” En hele organen vanuit stamcellen opkweken? „Daar zullen we nog even wat langer op moeten wachten.”

Correctie 11/12: in een eerdere versie van dit stuk was de naam van Jeroen de Jonge verkeerd gespeld.