Nobelprijs voor cellen in ademnood

Geneeskunde Drie onderzoekers brachten in kaart wat er in een cel gebeurt bij zuurstoftekort. Eiwitten gooien de stofwisseling in de cel totaal om.

Professor Randall Johnson van het Nobelcomité maakte in Stockholm de winnaars van dit jaar bekend.
Professor Randall Johnson van het Nobelcomité maakte in Stockholm de winnaars van dit jaar bekend. Foto Pontus Lundahl/TT

Hoe reageert de cel op ademnood? Het ingewikkelde antwoord op deze vraag bleek maandag Nobelprijswaardig. Gregg Semenza (1956), William Kaelin (1957) en sir Peter Ratcliffe (1954) – twee Amerikanen en een Brit – krijgen daarvoor de Nobelprijs Geneeskunde 2019. De drie, die in 2016 al samen de Lasker Award ontvingen, delen nu de eer en de geldprijs van 9 miljoen Zweedse kronen (bijna 830.000 euro) die aan de Nobelprijs verbonden is.

De serie ontdekkingen die blootlegden hoe cellen reageren op zuurstofgebrek was een ‘haasje over’ tussen de drie bekroonde wetenschappers. Gregg Semenza legde het fundament met de ontdekking van zogeheten hypoxia-inducible factor (HIF). Semenza was op zoek naar het mechanisme in de cel dat verantwoordelijk was voor de productie van het hormoon erythropoetine, oftwel EPO. Bepaalde niercellen maken EPO aan in reactie op zuurstoftekort, en dat stimuleert de aanmaak van extra rode bloedcellen. Rode bloedcellen zijn verantwoordelijk voor het zuurstoftransport door het bloed van de longen naar de weefsels.

Maar begin jaren negentig dook Semenza dieper onder de motorkap van de cel en probeerde uit te zoeken hoe cellen bij zuurstoftekort extra EPO aanmaken. Hij ontdekte een eiwit in de celkern dat aan het DNA in de buurt van het EPO-gen bond in zuurstofarme omstandigheden, maar dat weer verdween zodra er meer zuurstof beschikbaar kwam. Hij noemde dat eiwit HIF, en ontdekte later dat het in feite bestond uit twee zogeheten transcriptiefactoren, eiwitten die de activiteit van genen kunnen reguleren. Tegenwoordig worden ze HIF-1alfa en ARNT genoemd. In 1995 publiceerde Semenza deze bevindingen.

Luister ook naar de podcast Onbehaarde Apen, waarin wordt uigelegd wat het winnende onderzoek inhoud.

Extra actief

Vervolgens ontdekte Semenza maar nu ook Peter Ratcliffe dat lang niet alleen EPO onder invloed stond van HIF. Tientallen genen in vrijwel ieder celtype bleken via HIF te reageren op lage zuurstofconcentraties. In 1996 liet Semenza zien dat een groeistof die verantwoordelijk is voor de aanmaak van kleine bloedvaatjes, VEGF geheten, extra actief wordt via HIF als de hoeveelheid zuurstof die beschikbaar is daalt. Een adaptief mechanisme, want ook een betere doorbloeding kan de zuurstofvoorziening in weefsel weer op peil brengen.

HIF bleek een universele zuurstofsensor, die actief wordt als de cel in ademnood komt. Als er voldoende zuurstof is, wordt HIF-1 razendsnel afgebroken in de cel, zodat het de kans niet krijgt om aan het DNA te binden. Maar wat veroorzaakte dan die afbraak?

Het antwoord kwam, uit onverwachte hoek, van kankeronderzoeker Bill Kaelin. Kaelin deed onderzoek naar een erfelijke vorm van kanker genaamd het Von Hippel-Lindau (VHL) syndroom waarbij patiënten overal in het lichaam spontaan tumoren krijgen. In die tumoren barst het van de bloedvaatjes, veroorzaakt door een teveel aan VEGF. Ook kunnen deze patiënten teveel EPO produceren. Kaelin legde de link met een defecte reactie van cellen op zuurstofconcentraties. In celkweken liet hij zien dat een VHL-gen hiervoor cruciaal was. Zonder dat gen reageerden de vellen alsof ze zuurstofgebrek hadden, maar als het VHL-gen werd teruggezet, reageerden ze weer normaal.

Houthakker

Later onderzoek liet zien dat VHL een onderdeel is van de zogeheten ubiquitine-route. Ubiquitine is een merkereiwit, dat koppelt aan eiwitten in de cel die moeten worden afgebroken. Op de dezelfde manier waarop de houthakker gemerkte bomen in het bos herkent die moeten worden omgezaagd, herkent de cel geubiquitineerde eiwitten. Deze eiwitten belanden in het celonderdeel dat proteasoom heeft, waar ze worden afgebroken.

Langs dit spoor gingen Ratcliffe en Kaelin verder. In 2001 publiceerden ze tegelijk hoe HIF-1alfa in de cel zuurstof kan meten. Dat bleek te berusten op een enzym dat alleen kan werken als er zuurstof is. In die situatie brengt het een subtiele moleculaire verandering aan – het kruisje op de boom. Alleen voorzien van die verandering, bindt VHL-eiwit aan HIF-1alfa, en wordt dit eiwit meteen weer afgebroken. Bij gebrek aan zuurstof kan het enzym zijn werk niet doen en krijgt het eiwit de kans om aan het DNA te binden. Met deze ontdekking was de hele keten van zuurstofdetectie in de cel in essentie ontrafeld.

De zuurstofregulatie is essentieel voor het functioneren van het menselijk lichaam. En als daarin iets tekortschiet, merken we dat meteen. Maar voor praktische toepassingen, zoals nieuwe medicijnen, zit dit mechanisme misschien te diep in de cel om snel wat op te leveren. Goede sturing is lastig want er zijn veel genen die tegelijk op de zuurstofsensor reageren.

Correctie 8-10: In een vorige versie van dit artikel stond dat het bedrag van 9 miljoen Zweedse kronen dat aan de Nobelprijs is verbonden, bijna een miljoen euro waard is. Dat is niet juist. Het gaat om een kleine 830.000 euro.

Gregg Semenza
Johns Hopkins

Gregg Semenza is bij Johns Hopkins University in Baltimore hoogleraar op heel wat gebieden: kindergeneeskunde, stralingsoncologie en moleculaire stralingswetenschappen, biologische chemie, geneeskunde en oncologie. Hij begon zijn carriére als bioloog aan Harvard University en behaalde zijn artsdiploma aan de University of Pennsylvania. In een interview met PNAS zei hij: „Ik vermaak mijzelf met een aantal hypotheses die niet blijken te kloppen, maar die toch resulteren in echt interessante data.”

William Kaelin
Harvard University

William (Bill) Kaelin is hoogleraar kankergeneeskunde aan Harvard Medical School in boston. Hij studeerde wiskunde en scheikunde aan Duke Universtity en behaalde daarna aan dezelfde universiteit zijn arts-diploma. In een interview met een journalist van de Nobel-organisatie vlak na de bekendmaking zei hij dat hij overvallen was door het telefoontje uit Stockholm. „Het spijt mij dat mijn vrouw dit niet kan meemaken.” Carolyn Kaelin, borstkankerchirurg stierf in 2015 aan de gevolgen van borstkanker.

Peter Ratcliffe
University of Oxford

Sir Peter Ratcliffe werkt als arts in het John Radcliffe Hospital in Oxford en is hoogleraar klinische geneeskunde aan de universiteit van Oxford. Aanvankelijk werkte hij als nierspecialist, maar toen hij in 1989 zijn eigen lab kreeg stapte hij over op fundamenteel onderzoek naar zuurstofregulatie. In 2014 werd hij geridderd voor zijn onderzoek. Zijn reactie op de Nobelprijs was nuchter: „Ik was net een voorstel Europese subsidie aan het schrijven toen het telefoontje kwam, en ik denk eigenlijk dat ik daar straks weer mee doorga.”