Het raadsel van de trillende oogbollen

Geneeskunde Ogen die ongecontroleerd heen en weer bewegen – bij sommige kinderen is het aangeboren. De oorzaak ligt niet in de hersenstam, zoals lang gedacht, maar in het netvlies.

Beeld iStock

Jarenlang zocht kinderoogarts Huib Simonsz van het Erasmus MC in Rotterdam op de verkeerde plek. Hij wilde de oorzaak van aangeboren oogtrillen achterhalen. Kinderen kunnen daarbij van jongs af aan last hebben van het ongecontroleerd heen en weer bewegen van de oogbollen, ook wel nystagmus genoemd. „Omdat de oogbeweging vanuit de hersenstam aangestuurd wordt, dacht ik altijd dat de oorzaak van het trillen daar gezocht moest worden”, zegt Simonsz.

Maar nu blijkt het netvlies de bron van het trillen. Door een erfelijke mutatie doen bepaalde eiwitten in het netvlies hun werk niet meer goed, en ontstaat er een oscillerend elektrisch signaal dat wordt doorgegeven naar de hersenen. De hersenstam interpreteert het oscillerende signaal als een heen en weer bewegend beeld, waardoor de ogen gaan trillen.

Dit alles is duidelijk geworden na onderzoek met muizen van het Nederlands Herseninstituut in Amsterdam, in samenwerking met onderzoekers in Rotterdam, de VS en Japan. De resultaten zijn vorige week gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift PLOS Biology.

Het onderzoek met genetisch gemanipuleerde muizen geeft ook een verklaring voor het feit dat de ogen van patiënten met aangeboren nystagmus niet trillen in het donker, maar des te sterker bij fel licht. En oogartsen viel het vaak al op dat de ogen van kinderen met aangeboren nystagmus nog sneller gaan trillen als ze bij het oogonderzoek kijken naar een fel verlichte letterkaart. Nu vallen alle puzzelstukjes plotseling netjes in elkaar, zegt Simonsz.

Eureka-moment

Het eigenlijke eureka-moment voor deze ontdekking kwam tien jaar geleden al bij een borrel na de wekelijkse voordracht op het Nederlands Herseninstituut, vertelt Simonsz. „Ik had toen net de uitslag gekregen van een genetisch onderzoek van een van mijn patiënten met aangeboren nystagmus en aangeboren nachtblindheid. Het bleek dat hij een mutatie had in het NYX-gen, terwijl alle andere patiënten die ik kende met die aandoening een mutatie hadden in het CACNA1F-gen. Ik sprak daarover mijn verbazing uit tegen neurowetenschapper Maarten Kamermans. Maar die zei meteen: dat zijn twee genen voor eiwitten die in het netvlies liggen, aan weerskanten van de schakeling tussen twee cellen. De oorzaak van nystagmus moet dus daar vandaan komen.”

Een briljante ingeving, zegt Simonsz. Dat het nog tien jaar duurde voordat het bewijs rond was dat nystagmus inderdaad zijn oorsprong in het netvlies heeft, kwam omdat het ontzettend lastig bleek geld te krijgen voor het onderzoek. „In eerste instantie geloofde niemand in onze hypothese.”

Op zijn werkkamer bij het Herseninstituut in Amsterdam laat Maarten Kamermans zien hoe complex het netvlies in elkaar zit. Het netwerk van cellen dat in het dunne laagje achter in het oog zit, heeft veel weg van de architectuur van een microchip, met allerlei schakelingen die elkaar stimuleren en remmen.

Niet zomaar een laagje

„Het netvlies is niet zomaar een eenvoudig laagje lichtgevoelige cellen”, legt Kamermans uit. „De meeste mensen weten nog wel dat er kegeltjes en staafjes in zitten, en zenuwcellen die het signaal verder naar de hersenen leiden.” Maar daartussen zitten nog andere cellen die het beeldsignaal verder bewerken.

Op het computerscherm wijst Kamermans de onderdelen aan. „Ja, er zijn maar twee soorten lichtgevoelige cellen, staafjes en kegeltjes, maar we onderscheiden daarnaast zeventien verschillende soorten bipolaire cellen, en er zijn zeker meer dan veertig verschillende soorten amacriene cellen. Die hebben waarschijnlijk allemaal hun eigen functie, wat precies weten we nog niet. Slechts van drie soorten begrijpen we goed wat ze doen.” Dankzij die verscheidenheid aan cellen kan het netvlies tientallen verschillende soorten beelden doorsturen aan de hersenen, met informatie over kleur, contrast en helderheid, maar ook beweging en richting.

In eerste instantie geloofde niemand in onze hypothese

Huib Simonsz kinderoogarts

Bij aangeboren nystagmus gaat het mis in een schakeling (synaps) tussen het staafje en de bipolaire cel waarop hij aansluit; met het eiwit CACNA1F aan de kant van het staafje en het eiwit NYX in de schakelcel. Als één van die twee eiwitten door een mutatie niet goed functioneert, geeft de bipolaire cel geen signaal meer door. Daardoor gaat een amacriene cel (de volgende in de keten) oscilleren. Amacriene cellen in het netvlies zijn betrokken bij het detecteren van globale beeldbeweging in het gezichtsveld.

Draaien op een pianokrukje

Oogtrillen is een normale reactie op beweging, vertelt Simonsz. „Als je iemand een paar rondjes op een pianokrukje laat draaien en je zet hem daarna stil, dan blijven de ogen nog even natrillen.” Maar bij aangeboren nystagmus reageert die automatische beweging van de ogen dus op een valse prikkel uit het netvlies.

Video van patiënt met aangeboren nystagmus bij aangeboren nachtblindheid. Bron: Huib Simonsz

Net als patiënten hadden ook muizen met een mutatie in het NYX-gen oogtrilling, en waren ze nachtblind. Het sluitende bewijs dat de oorzaak in het netvlies lag, kon geleverd worden door met medicijnen de elektrische trilling in de amacriene cellen te stoppen, te versterken of te vertragen; de oogtrilling van de muizen stopte, versterkte of vertraagde precies zo. Overigens zijn deze stoffen in patiënten niet te gebruiken om nystagmus te verhelpen, benadrukt Kamermans. „Het gaat namelijk om het rattengif strychnine en andere giftige stoffen.”

Dat de ogen van nystagmuspatiënten in het donker stilstaan, komt doordat de amacriene cellen nog steeds wel oscilleren, maar niet gelijktijdig in hetzelfde ritme. Daardoor is de prikkel naar de hersenstam te zwak voor een reactie. Maar zodra er fel licht op het netvlies valt, worden de oscillerende cellen gereset en geven ze synchroon een signaal af, waardoor de ogen weer gaan trillen.

Mensen met aangeboren nystagmus zien vaak minder dan normaal. Dat komt niet noodzakelijk door de trilbeweging, maar zou volgens Kamermans ook door een neurologisch defect tijdens de ontwikkeling in de eerste visuele hersenkern kunnen zijn ontstaan. „Door het voortdurend elektrisch oscilleren is de projectie van individuele netvliescellen naar de hersenen verstoord, waardoor het beeld aan scherpte verliest.”

Oogprotheses

Dat inzicht heeft ook implicaties voor elektronische oogprotheses die gebruikt worden voor het herstel van het zien bij blinde patiënten, zegt Kamermans. Bij deze patiënten oscilleren de netvliescellen ook, waardoor de verbindingen met de hersenen verstoord zijn. „De netvlieschips die hiervoor gebruikt worden, krijgen wel steeds meer pixels, maar de gezichtsscherpte neemt niet toe. Het lijkt aannemelijk dat de hersenen die verbeterde resolutie van de chip niet kunnen volgen vanwege de verstoorde verbindingen met de hersenen. Als dat niet wordt opgelost, zal het zicht met een kunstnetvlies nooit echt goed worden.”

Nu het mechanisme duidelijk is hopen de onderzoekers dat er een manier bedacht kan worden om nystagmus te verhelpen. „Je zou de oscillaties van de cellen in het netvlies al moeten verminderen als de nystagmus begint rond de leeftijd van twee maanden”, zegt Simonsz. „Maar hoe? Mijn eerste gedachte is gentherapie, dat wordt immers al wel voor een vorm van aangeboren blindheid toegepast. Maar in dit geval zitten de oscillerende cellen zo diep in het ingewikkelde zenuwnetwerk van het netvlies dat zoiets toch heel moeilijk gaat worden.” Kamermans ziet meer in een soort bril die via optische effecten het trillen kan stoppen. „Maar zo ver zijn we nog lang niet”, zegt Kamermans snel. „Ik wil geen valse hoop wekken.”