Precisiemedicijn tegen kanker schiet vaak naast

Kanker Precisiemedicijnen tegen kanker doden tumorcellen, maar niet zoals bedoeld, waarschuwen Amerikaanse onderzoekers.

Deling van cellen die zijn behandeld met een experimenteel kankermedicijn.
Deling van cellen die zijn behandeld met een experimenteel kankermedicijn. Foto Science Translational Medicine

Zeker tien nieuwe precisiemedicijnen tegen kanker schieten naast hun doelwit. Ze doden wel tumorcellen, maar niet op de manier zoals bedoeld of gedacht was. Dat kan ertoe leiden dat deze medicijnen uiteindelijk de eindstreep als geregistreerd geneesmiddel niet halen.

Die waarschuwing komt van wetenschappers van het Cold Spring Harbor Laboratory in de VS onder leiding van moleculair bioloog Jason Sheltzer. Hun resultaten verschenen woensdag in het wetenschappelijke blad Science Translational Medicine.

De groep van Sheltzer spoorde tien kandidaatgeneesmiddelen op die anders blijken te werken dan gedacht. Sommigen daarvan worden al onderzocht bij mensen, de onderzoekers telden 29 klinische studies waarbij in totaal meer dan duizend kankerpatiënten betrokken zijn.

Doelwit

De middelen waarom het gaat, bestaan uit kleine moleculen die heel doelgericht de werking van één eiwit in de tumorcel uitschakelen. Zonder dit eiwit kan de kankercel niet overleven, was de gedachte, en zo zou het medicijn dus alle tumoren in het lichaam opruimen.

Maar uit proeven in het lab van Sheltzer blijkt dat tumorcellen best zonder die doel-eiwitten kunnen. Dat het middel desondanks toch tumorcellen doodt, ligt eraan dat het óók de werking van andere eiwitten blokkeert. Dát zou dus het doelwit moeten zijn voor het medicijn.

Omdat het hier gaat om precisiemedicijnen, wordt bij de behandeling van patiënten vaak eerst gekeken of het doeleiwit in de tumor zit. Zo kan een passende bestrijdingsmethode worden gekozen. Maar als die selectie op het verkeerde doeleiwit plaatsvindt, zal het niet bij iedereen naar behoren werken.

Blokkeren

Hoe kan het nou dat farmabedrijven zich op zo’n grote schaal vergissen? Dat ligt aan het vertrouwen dat zij tot nu toe stelden in een techniek om snel nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen te vinden. Die techniek werkt met RNAi, een klein molecuul dat heel gericht de instructies van het maken van een eiwit door een bepaald gen kan blokkeren. Maar nu blijkt dat die blokkade niet volledig is geweest of dat het RNAi niet zo specifiek op één eiwit werkt, maar „promiscue” is, schrijven de onderzoekers. Als zij het gen van het doeleiwit echt uitschakelen, door het met de gentechniek crispr-cas helemaal uit het dna weg te knippen, kunnen de tumorcellen toch overleven.

Moleculair bioloog Roderick Beijersbergen van het Nederlands Kankerinstituut zegt dat hij het onderzoek van Sheltzer al kent. „Ik heb zijn verhaal al diverse malen gehoord op congressen.” Beijersbergen reageert er nuchter op. „Het gaat om experimentele medicijnen die nog in onderzoek zijn, niet om geregistreerde geneesmiddelen. Dat zij nu een ander werkingsmechanisme blijken te hebben, zal niet meteen het doodsvonnis voor deze middelen betekenen.”

Toevallig op het spoor

Natuurlijk is het wel van belang om te begrijpen hoe een medicijn precies werkt, zegt Beijersbergen. „We hebben er jaren geleden al op gewezen dat je met zeker twee verschillende RNAi’s moet verifiëren of je wel het juiste doeleiwit te pakken hebt. RNAi is namelijk lang niet zo precies. Eén RNAi kan de activiteit van wel honderd verschillende eiwitten beïnvloeden. Kennelijk zijn de medicijnontwikkelaars hier toch niet voldoende kritisch geweest.”

Sheltzer kwam het fenomeen al ruim twee jaar geleden toevallig op het spoor bij een middel dat zou aangrijpen op het enzym met de naam MELK (maternal embryonic leucine zipper kinase). Met crispr haalde hij het MELK-gen weg, maar tot zijn verbazing bleven de tumorcellen in leven. „Ze geven helemaal niet om MELK”, aldus Sheltzer. Hij publiceerde de bevinding in het wetenschappelijke blad eLife.

Sindsdien heeft Sheltzer tien andere voorbeelden gevonden, waarover hij nu publiceert.