De ontdekking van de negatieve placebo

Geneeskunde Als je denkt dat iets niet goed is, werkt het ook slechter: het nocebo-effect. Artsen moeten daar rekening mee houden, bijvoorbeeld bij de bestrijding van pinda-allergie.

Eenzijdige berichten vernietigden de reputatie van een geneesmiddel tegen depressie in Nieuw Zeeland. „Het begon met een krantenartikel waarin twee patiënten klaagden dat zij meer angst, vermoeidheid en zelfmoordgedachten hadden nadat zij van een duur merkgeneesmiddel waren overgestapt naar een gelijkwaardig goedkoper alternatief met exact dezelfde werkzame stof”, vertelt gezondheidspsycholoog Kate MacKrill van de University of Auckland. MacKrill was een van de sprekers op een congres over placebostudies dat deze maand in Leiden werd gehouden. De nieuwsberichten hadden een nocebo-effect, zegt MacKrill; ze beïnvloedden de verwachting van mensen negatief.

Welke wetenschapper je het ook vraagt op het Leidse congres, het antwoord is altijd hetzelfde. Ja, het placebo-effect kan een aanzienlijke boost geven aan de effectiviteit van geneesmiddelen en behandelingen. Maar het effect van nocebo in de geneeskunde is waarschijnlijk veel groter. Placebo en nocebo zijn de psychische en lichamelijke reacties op de verwachting van de genezende kracht. Kort gezegd: placebo versterkt, nocebo verzwakt.

„In de maanden na de krantenpublicatie zagen we een forse stijging van het aantal bijwerkingen dat werd gemeld”, zegt MacKrill. „En dat werd nog veel groter nadat een half jaar later een tv-programma aandacht had besteed aan de klachten van dezelfde twee patiënten. Toen vertienvoudigde het aantal meldingen van bijwerking ten opzichte van de periode voor de media-aandacht.”

Een nocebo-effect door negatieve framing is een probleem dat zich vaker voordoet bij de introductie van een goedkoper alternatief voor een merkgeneesmiddel. En het is geen marginale kwestie, benadrukt MacKrill. Behalve dat patiënten ook daadwerkelijk meer bijwerkingen van het vervangende middel gaan ervaren, leidt het ook tot het niet of minder trouw nemen van de medicatie. Overigens is dat laatste niet onderzocht in Nieuw-Zeeland.

Ongrijpbaar, ondoorgrondelijk

Driehonderd internationale wetenschappers wisselden drie dagen lang kennis uit op het congres georganiseerd door Andrea Evers, hoogleraar gezondheidspsychologie in Leiden. Waar placebo al iets ondoorgrondelijks heeft, is het fenomeen nocebo nog ongrijpbaarder. Placebowerking bestaat bij ieder medicijn boven op de farmaceutische werking. En de placebowerking zit niet alleen in iemands geloof, het heeft ook bewezen en meetbaar invloed op het lichaam, zoals een versterking van de afweer of een verlaging van de bloeddruk.

Maar hoe zit het dan met nocebo? Is dat simpelweg het omgekeerde van placebo, waarbij de twee krachten elkaar als yin en yang in evenwicht houden? Of is nocebo het ontbreken van de placebo-werking? Of staat het misschien geheel los van placebo? Wie een dag lang de lezingen van deskundigen in Leiden heeft gehoord, komt tot de conclusie dat alledrie de definities gelden. Op welke manier nocebo werkt en hoe groot het effect ervan is, is sterk afhankelijk van de omstandigheden.

Een klein duwtje in de verkeerde richting is vaak al genoeg voor een sterke nocebowerking: een zorgelijke blik van de arts, negatieve verhalen (of geruchten) in de media of het lezen van de lijst met bijwerkingen in de bijsluiter van het medicijn. De patiënt kan hierdoor het geloof in een goede werking van het medicijn verliezen of eerder last krijgen van bijwerkingen. Een bekend voorbeeld van dat laatste is spierpijn door statines; het is een bekende bijwerking van deze categorie cholesterolverlagers, maar juist doordat het zo bekend is, hebben meer mensen dan nodig hier last van.

Mondjesmaat onderzocht

Maar hoe groot de invloed ervan ook is, het fenomeen nocebo is slechts mondjesmaat onderzocht. „Tegenover meer dan tienduizend literatuurverwijzingen van onderzoek naar placebo staan slechts enkele honderden verwijzingen naar nocebo”, zegt onderzoeker Jeremy Howick van het Centre for Evidence-Based Medicine van de University of Oxford. Volgens Howick beïnvloedt nocebo niet alleen patiënten die medicijnen voorgeschreven krijgen, maar ook de klinische studies waarmee de veiligheid en effectiviteit van nieuwe geneesmiddelen worden onderzocht. Howick: „De context van een medicijn, de boodschap die de arts of bijsluiter erbij geeft, beïnvloedt de werking ervan. In de geboden informatie ligt nadruk altijd op het risico. Dat geldt ook voor het zogeheten informed consent, de verplichting om deelnemers aan een studie te informeren.”

Maar in de praktijk blijkt het lastig om daaraan iets te veranderen, vertelt Howick: „We bespraken samen met deelnemers aan een klinische studie welke informatie volgens hen gegeven zou moeten worden. Het bleek dat ze niet direct geïnteresseerd waren in alle risico’s en bijwerkingen. Zet al die dingen maar op een website, zeiden ze toen. Maar we werden teruggefloten door de medisch-ethische commissie: die informatie moest onmiddellijk terug in het formulier.”

Om de nadruk op de risico’s te vermijden zou je alle bijsluiters kunnen herschrijven. Niet: een op de tien gebruikers krijgt last van hoofdpijn, maar: negen op de tien slikken dit zonder hoofdpijn te krijgen. Maar pas op, want rechtlijnig is het nocebo-effect niet, zegt Ben Colagiuri van de University of Sydney in Australië: „Uit proeven die we deden komt naar voren dat je bijwerkingen met een kleine kans inderdaad het beste op een positieve manier kunt brengen. Maar doe dat vooral niet met een bijwerking waarop een grote kans is, want dan krijgen mensen er juist méér last van. Het beste is dan om het neutraal te formuleren: in deze draaimolen ervaren sommige mensen duizeligheid.”

Sociale omgeving

Een gek fenomeen is dat niet iedereen even gevoelig is voor placebo of nocebo. Het hangt af van eerdere ervaringen en de sociale omgeving. Volgens de Italiaanse placebo-onderzoeker Fabrizo Benedetti is er zelfs een bepaalde aanleg in het spel. De hoogleraar van de Universiteit van Turijn is vermaard vanwege zijn ‘veldonderzoek’ naar het placebo-effect in het hooggebergte van de Monte Rosa. Proefpersonen komen daar in een natuurlijke stress-situatie door het lage gehalte aan zuurstof in de lucht, en dat gebruikt Benedetti om placebo- en nocebo-effecten te onderzoeken.

In zijn nieuwste proef ontleedt hij het nocebo-effect in drie componenten: negatieve verwachting, sociale context en biologische aanleg. De deelnemers kregen een masker op waarmee zogenaamd pure zuurstof werd toegediend (het was gewone lucht) waarvan de helft werd gewaarschuwd dat ze er hoofdpijn van zouden krijgen. Mensen die deze negatieve boodschap meekregen, hadden daar inderdaad meer last van dan controlepersonen. Een tweede nocebo-effect kwam van andere deelnemers die klaagden over hoofdpijn, mensen die dat hoorden waren eerder geneigd die bijwerking ook te ervaren. En ten slotte bleken proefpersonen die als embryo in de baarmoeder meer stress hebben ervaren als volwassene een stuk gevoeliger voor deze nocebo-effecten.

Leugentje om bestwil

De grote vraag voor de wetenschap is hoe je nocebo-effecten zou kunnen verminderen. Dat kan niet met een leugentje om bestwil, een patiënt heeft recht op eerlijke informatie.

Placebo werkt soms ook bij mensen die je openlijk vertelt dat zij een suikerpilletje zonder werkzame stof krijgen. Maar hoe zit dat met een ‘openlijke nocebo’? Dat is onderzocht bij ernstig zieke kankerpatiënten in het universiteitsziekenhuis van Hamburg, vertelt psychologe Twyla Michnevich. Voorafgaand aan de chemotherapie die zij moesten ondergaan kreeg de helft een normaal voorlichtingsgesprek. Aan de andere helft werd uitgelegd dat bij chemokuren vaak nocebo-effecten optreden. „Dit is wel de moeilijkste groep patiënten om dit bij te onderzoeken”, zegt Michnevich. „Dat zagen we ook aan het grote aantal uitvallers in de studie, omdat mensen overleden voor het einde van het onderzoek, of omdat hun situatie zo heftig was dat ze niet langer wilden meedoen.”

Maar juist in deze groep zou het nocebo-effect groot kunnen zijn, zegt Michnevich: „Kankerpatiënten zien vaak enorm op tegen de chemotherapie omdat ze al weten dat er forse bijwerkingen aan de kuur zitten, van vermoeidheid tot zware misselijkheid.”

De uitkomst van het onderzoek was niet spectaculair; patiënten in beide groepen hadden in dezelfde mate last van bijwerkingen, alleen de groep die was voorgelicht over nocebo rapporteerde minder bijwerkingen die niets met de werking van het medicijn te doen hadden, waardoor zij per saldo iets minder klachten hadden.

Positief framen

Iets succesvoller waren Amerikaanse onderzoekers van Stanford University in een experiment waarin zij probeerden bijwerkingen positief te framen. Vijftig kinderen met ernstige pinda-allergie deden mee aan een geleidelijke gewenning waarbij ze dagelijks een beetje meer pinda-eiwit moesten innemen, totdat ze na 24 weken zo ver waren dat ze op een dag probleemloos één pinda konden eten. Desensitisatie heet dat. De ene helft van de kinderen (en hun ouders) kregen de gewone instructie over mogelijke bijwerkingen, de andere helft kreeg dat ook maar mét de boodschap dat lichte klachten juist een positief signaal zijn. Het optreden van jeuk, spierpijn, gezwollen lippen zou moeten worden opgevat als een teken dat het lichaam bezig is aan pinda-eiwit te wennen.

„Kinderen in de positieve groep waren over het algemeen minder bang voor allergische reacties tijdens de therapie en hun vertrouwen werd sterker gedurende de gewenningskuur”, zegt Lauren Howe, die inmiddels aan de Universiteit van Zürich werkt. „En aan het eind van de kuur was het aantal gemelde bijwerkingen bij hen ook significant minder dan in de controlegroep. Het lijkt dus te werken.”

Bij een deel van de kinderen is ook de reactie van het immuunsysteem in het bloed gemeten, en daaruit blijkt dat de positieve groep hogere concentraties van het immunoglobuline G4, een aanwijzing dat het afweersysteem beter gereguleerd is. Maar hoe dat precies werkt, is nog wel een open vraag, zegt Howe. „In de groep zonder positieve instructie sloegen de kinderen vaker een van de dagelijkse pindadoses over, uit angst voor allergische reacties. Misschien dat daarom ook de gewenning langzamer verliep. Uiteindelijk bereikten alle kinderen het doel; zonder problemen één hele pinda per dag kunnen eten. Alleen twee kinderen uit de gewone groep deden er iets langer over dan de geplande 24 weken.”

Positieve framing van bijwerkingen kan volgens Howe ook breder worden ingezet: „Bijvoorbeeld als iemand een beetje koortsig is in de dagen na een vaccinatie: dat is een teken dat het afweersysteem reageert op de entstof.”