Teveel van één gen is belangrijke oorzaak van downsyndroom

Ontwikkelingsbiologie Onderzoekers zijn erin geslaagd zenuwcellen met het syndroom van Down te repareren in de hersens van muizen.

Minibreintje gemaakt uit stamcellen van een Down-patiënt.
Minibreintje gemaakt uit stamcellen van een Down-patiënt. Afbeelding Ranjie Xu/Rutgers University-New Brunswick

De afwijkende hersenontwikkeling die optreedt bij het syndroom van Down is in hoofdzaak het gevolg van overmatige activiteit van één gen: OLIG2. Als dit gen vroeg in de ontwikkeling van het embryo wordt uitgeschakeld, verloopt de aanleg van de hersenen redelijk normaal. Dat blijkt uit onderzoek met menselijke stamcellen en muizen dat donderdag gepubliceerd werd in het blad Cell Stem Cell.

Bij mensen met het syndroom van Down zitten er drie in plaats van twee chromosomen nummer 21 in de celkern. Dat geeft problemen in de cellen doordat de ‘dosis’ van genen op chromosoom 21 (de hoeveelheid genproduct) anderhalf keer zo groot is als normaal. Dat is de oorzaak van tal van lichamelijke afwijkingen.

Gedragsproblemen

Mensen met het syndroom van Down hebben een lichte tot ernstige verstandelijke beperking en opvallende uiterlijke kenmerken. Daarnaast hebben ze vaak een aangeboren hartafwijking, problemen met de ademhaling en een verminderd gehoor en zicht. Als volwassene houden ze vaak gedragsproblemen waardoor zelfstandig leven lastig is.

In de hersenen van downpatiënten is de normale balans van activerende en remmende neuronen verstoord. De onderzoekers onder leiding van Peng Jiang van de Rutgers University in New Brunswick concluderen nu dat het gen OLIG2 daarvoor verantwoordelijk is. Dat gen werd al vaker aangewezen als mogelijke oorzaak, maar verschillende onderzoeksresultaten spraken elkaar tegen.

Het team van Jiang maakte eerst stamcellen van een downpatiënt, die zij vervolgens lieten uitgroeien en opkweekten tot minibreintjes. De gedifferentieerde zenuwcellen daarvan plaatsten ze vervolgens in de hersenen van muizenembryo’s. Die menselijke cellen deden vervolgens mee aan de ontwikkeling van het muizenbrein. Ze bleken voornamelijk uit te groeien tot GABA-neuronen, hersencellen die een remmende invloed hebben. De muizen met menselijke downneuronen in hun hersenen bleken in geheugentestjes slechter in het herkennen van objecten die ze al één keer eerder hadden gezien.

Uitschakelen van gen

Maar als de onderzoekers het OLIG2-gen uitschakelden in de menselijke neuronen en ze vervolgens op dezelfde manier lieten uitgroeien in muizenhersenen, bleken de dieren wel goed in het herkennen van objecten die ze al een keer eerder hadden gezien. De onderzoekers schrijven dat de muizen daardoor min of meer hun normale gedrag terugkregen.

In het bijgaande persbericht speculeren de onderzoekers dat met deze kennis de weg open ligt om down met genetische technieken te genezen. Dat is wel heel erg veel vooruit gedacht, want het is nog wel de vraag of alleen het uitschakelen van dit gen alle symptomen van het syndroom van down weg zal nemen. Het is zelfs nog de vraag of de hersenontwikkeling door deze genuitschakeling weer helemaal normaal verloopt.

Daarnaast is er een praktisch probleem: de reparatie van down zal in het vroege embryo moeten gebeuren, voordat het zenuwstelsel tot ontwikkeling komt. Maar het werk van Jiang geeft wel fundamenteel inzicht de in de biologische mechanismen die leiden tot down.