Immuuntherapie tegen kanker gaat tweede ronde in

Oncologie

De Nobelprijs Geneeskunde ging dit jaar naar checkpointremmers: geneesmiddelen die afweercellen van patiënten aanzetten om tumorcellen op te ruimen. Deze medicijnen hebben nu nog forse nadelen. Werken ze beter als ze eerder worden ingezet? Dit wordt onderzocht bij melanoom.

Foto Getty Images/iStockphoto

Checkpointremmers zijn de nieuwe hype en hoop binnen de kankergeneeskunde. Deze geneesmiddelen bestaan uit antilichamen die binden aan de afweercellen van de patiënt. Dat stimuleert witte bloedcellen om tumorcellen op te ruimen. De ontdekking ervan leverde begin oktober James Allison en Tasuku Honjo de Nobelprijs Geneeskunde op. Zij ontdekten ieder een andere ‘eiwitrem’ op witte bloedcellen, checkpoints genoemd.

Er zijn nu zes verschillende checkpointremmers als medicijn op de markt (zie inzet), en er zitten er nog veel meer in de pijplijn. Toch zijn het geen wondermiddelen. Er zijn drie forse nadelen. Ze slaan lang niet bij iedere patiënt aan: slechts bij één op de vijf. De middelen hebben vaak flinke bijwerkingen. En de medicijnen zijn erg prijzig. Om die redenen zijn ze niet de eerste keuze bij behandeling van kankerpatiënten.

Maar dat is eigenlijk zonde, zegt oncoloog Christian Blank van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam. „Checkpointremmers moeten niet het laatste redmiddel zijn. Ze moeten in een veel eerder stadium van de kanker worden ingezet, eerder zelfs dan andere behandelingen. Dan werken ze namelijk veel beter.”

Blank en zijn collega Ton Schumacher hebben met hun teams een reeks van onderzoeken opgezet om te zien of dat inderdaad zo is. Dat bekijken ze eerst bij melanoom, de eerste ziekte waarvoor deze nieuwe categorie medicijnen werd toegepast.

In Nederland krijgen ongeveer 7.000 mensen per jaar een melanoom, een agressieve vorm van huidkanker. In de meeste gevallen kan het woekerende plekje weggesneden worden en is daarmee de kous af. Maar bij 600 tot 700 mensen blijkt de tumor dan al uitgezaaid naar de lymfeklieren of zit die zelfs in de organen. Artsen spreken van stadium 3 en 4. De prognose voor deze categorie patiënten is slecht: hun arts zal hun vertellen dat ze hooguit nog een paar jaar te leven hebben.

Presidentiële behandeling

Er zijn spectaculaire voorbeelden van melanoompatiënten waarbij uitgezaaide tumoren dankzij immuuntherapie als sneeuw voor de zon verdwenen. Oud-president Jimmy Carter van de Verenigde Staten kreeg in 2015 te horen dat hij een terminale melanoomziekte had. Hij had al uitzaaiingen in zijn hersenen, maar dankzij de behandeling met een anti-PD-1 checkpointremmer (in dit geval pembrolizumab) overleefde hij. Op de scans waren geen uitzaaiingen meer te zien. De industrie gebruikt Carter dankbaar als boegbeeld voor hun nieuwe medicijnen, ‘de presidentiële behandeling’ noemen ze het.

Om dat succesverhaal in perspectief te zetten: van de honderd patiënten met uitgezaaide huidkanker die met een combinatie van de twee remmers (anti-PD-1 plus anti-CTLA-4) behandeld worden, zullen er 58 goed reageren op de middelen. Meer dan de helft van de behandelde patiënten zal ernstige bijwerkingen krijgen, of de middelen nou helpen tegen de kanker of niet. Tien patiënten zullen vanwege ernstige bijwerkingen de behandeling moeten staken. Organen kunnen gaan ontsteken en dat kan allerlei hormoonverstoringen geven. Met name de hypofyse, nieren, darmen en schildklier kunnen het flink te verduren krijgen. Gemiddeld kost deze behandeling jaarlijks 80.000 euro per patiënt. Het is niet duidelijk wanneer patiënten de behandeling veilig kunnen staken.

En dan het belangrijkste: het is nog niet te zeggen of de checkpointremmers mensen daadwerkelijk kunnen genezen van kanker. Bij sommige patiënten verdwijnen de tumoren helemaal – en er zijn er zelfs al die tien jaar tumorvrij zijn – maar kort na de behandeling is niet met zekerheid te zeggen of de kanker nooit meer zal terugkeren. De effectiviteit wordt gemeten met een technische maatstaf, ‘progressievrije overleving’. Dat is jargon voor het slinken of in ieder geval niet groter worden van de uitzaaiïngen. Dat is dus iets anders dan de tumoren in het lichaam helemaal doen verdwijnen. De progressievrije overleving van patiënten met uitgezaaide melanoom die met de combinatie behandeld zijn komt uit op gemiddeld 11,5 maand. Uiteindelijk zullen de tumoren bij een deel van de patiënten toch weer terugkeren.

Medicijnen van de toekomst

Desondanks denken artsen en wetenschappers van het Antoni van Leeuwenhoek (AvL) in Amsterdam dat checkpointremmers de kankergeneesmiddelen van de toekomst zullen worden. Het komt erop aan de middelen slimmer in te zetten, zeggen onderzoekers van het AvL. Internist Christian Blank, zijn promovenda Elisa Rozeman, immunoloog Ton Schumacher en oncologisch chirurg Alexander van Akkooi leggen uit hoe ze dat voor zich zien. In een team van in totaal wel vijftig mensen werken ze aan een ambitieus nieuw protocol dat de meeste nadelen van deze categorie kankergeneesmiddelen moet wegnemen. Neo-adjuvante immuuntherapie noemen ze het.

De onderzoeken naar de toepassing bij melanoom zijn het verst gevorderd. Maar in het AvL lopen ook studies naar neo-adjuvante immuuntherapie voor patiënten met darm-, borst-, maag-., blaas-, long-, niercel- en hoofdhalskanker. Wereldwijd lopen er wel duizend verschillende klinische studies naar de toepassing van checkpointremmers bij kanker.

Door een combinatie van de remmers ipilimumab en nivolumab te gebruiken, bij minder ver ontwikkelde tumoren, kan het aantal kuren fors omlaag, bedachten Blank en Schumacher. Dat betekent niet alleen minder kosten, maar ook minder bijwerkingen en meer resultaat. Ze voelen zich gesteund door de resultaten van klinische studies die ze de laatste jaren stap voor stap uitvoerden en waarvan sommige nog steeds lopen. De onderzoeken zijn gefinancierd door de fabrikant van de medicijnen, Bristol-Myers Squibb, maar verder onafhankelijk uitgevoerd.

De eerste resultaten zijn in oktober in Nature Medicine gepubliceerd, samen met een soortgelijke Amerikaanse studie. Deze zogeheten OpACIN-trial was een eerste fase studie met weinig patiënten (20) met stadium 3 melanoom, dat wil zeggen uitgezaaid naar de lymfeklieren maar nog niet verder in het lichaam. De helft van de patiënten onderging eerst een operatie om de tumor en lymfeklieren met uitzaaiingen weg te nemen en daarna in vier kuren behandeld met checkpointremmers. Bij de andere helft vond de operatie na twee kuren plaats („neo-adjuvant”) en volgde daarna nog de andere twee kuren. Na 24 maanden was er progressievrije overleving bij zes van de tien in de eerste groep, en bij acht op de tien in de tweede groep. „In die laatste, neoadjuvante, groep zagen we ook een veel sterkere reactie van het afweersysteem”, zegt immunoloog Ton Schumacher, „We zagen dat er bij deze patiënten significant meer witte bloedcellen de tumor binnendrongen.”

Verdachte vlekjes op de huid. Om te beoordelen of het gaat om een kwaadaardige tumor te onderscheiden, is de ABCD-regel bedacht. De foto’s hiernaast geven aan hoe kwaadaardige plekjes (links) verschillen van onschuldige (rechts). De kans dat het een melanoom is, is groter als het vlekje een onregelmatige vorm heeft (asymmetric, A), als de rand onregelmatig is (border, B) als de kleur varieert van bruin tot heel zwart (color, C) en/of als de plek relatief groot is en zich uitbreidt (diameter, D).

Foto’s National Cancer Institute

Het was voor de onderzoekers een eerste bevestiging dat vroeger ingrijpen echt zin heeft. Echt fijn was de behandeling in beide testgroepen echter niet. Maar liefst 90 procent van de deelnemers had last van ernstige tot zeer ernstige bijwerkingen. In de standaarddosering is de cocktail ipilimumab en nivolumab behoorlijk pittig voor patiënten. „Het grote voordeel van in een vroeger stadium behandelen is dat het afweersysteem van de patiënt in een veel betere conditie is. Dat betekent ook dat het sterker regeert op de checkpointremmers en dat je dus met een lagere dosering toekunt.”

De onderzoekers bekeken in een grotere vervolgstudie met 86 patiënten in Nederland en Australië of ze de dosering van de medicijnen veilig verder konden verlagen door minder kuren te geven. Ze testten drie verschillende doseringen, tekens verdeeld over twee kuren voorafgaand aan de operatie. Dat bleek te werken; met twee keer een lage dosis ipilimumab in combinatie met nivolumab traden er slechts bij één op de vijf patiënten ernstige bijwerkingen op in de eerste twaalf weken.

De uitkomsten van de studie zijn nog niet gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift, maar Blank en zijn collega’s presenteerden ze al wel onlangs op een Europees kankercongres. „Het resultaat is spectaculair”, zegt Blank. „In deze trial was het aandeel patiënten dat goed op de therapie reageerde 4 op de 5.”

De vraag is of het resultaat zo mooi zal blijven uitpakken in de gewone patiëntenpopulatie. Blank denkt dat het onderzoek representatief is. „We zagen in Australië hetzelfde als hier in Amsterdam. En ook de Amerikaanse studie die in oktober met onze studie werd gepubliceerd had vergelijkbare uitkomsten. Dat sterkt mijn vertrouwen dat er straks niet zo gauw iets anders uitkomt.”

Maar is het niet zo dat er al een selectie zit in wie bereid is om aan een studie met een experimentele behandeling mee te doen? Rozeman: „Nou het zijn zeker niet allemaal jongeren die zich hiervoor hebben aangemeld. We hadden er zelfs mensen van in de zeventig tussen zitten. In de reactie op het middel en de ernst van de bijwerkingen speelde de leeftijd van de patiënt eigenlijk geen rol. Maar ik moet er wel bij zeggen dat de deelnemers afgezien van hun kanker natuurlijk verder wel gezond waren, ook de ouderen.”

Het team wil nu nóg een stapje verder gaan. Bij mensen die goed reageren op de behandeling, en bij wie het eigen immuunsysteem de tumor gaat opruimen, kun je de operatie van de tumor misschien helemaal weglaten. De blik richt zich op oncologisch chirurg Van Akkooi: zou hij dat aandurven? Hij knikt bevestigend: „We gaan met melanoom dezelfde kant op als eerder met borstkanker is gebeurd. Ook daar werd eerst radicaal geopereerd en de borst inclusief de lymfeklieren in de oksel weggesneden. Na het wegnemen van de lymfeklieren krijgen patiënten vaak last van problemen met vochtophoping in de ledematen. Als het niet nodig is doen we dat dus liever niet. We halen alleen één lymfeklier weg en laten die onderzoeken door de patholoog. Als er nauwelijks levende tumorcellen inzitten, grijpen we niet verder in.”

Blank vult aan: „We hebben er vertrouwen in, omdat we in de vorige studies bij niemand die reageerde op de behandeling tot nu toe een tumor terug hebben gezien. Er overleed alleen één patiënt aan een infectie.”

Resistentie

De vraag blijft hoe het de op deze manier behandelde patiënten op de langere termijn vergaat. Dat is nu nog niet te zeggen. En de ervaring leert dat ook een therapie die aanvankelijk goed lijkt te werken, later alsnog kan falen, als de tumor muteert. Schumacher denkt echter dat dit probleem van resistentie bij checkpointremmers niet gauw zal optreden: „In tegenstelling tot andere middelen werken ze niet op één specifieke mutatie, maar activeren ze het immuunsysteem om elk afwijkend eiwit dat in een tumor ontstaat aan te vallen.” Die brede werking maakt het lastiger voor een tumor te ontsnappen, denkt Schumacher.

Op dit moment kunnen patiënten in Nederland de nieuwe behandeling alleen nog krijgen als zij bereid zijn mee te doen aan een studie. Blank: „Er is een groter, fase 3 klinisch onderzoek nodig om het op het niveau van een bewezen effectieve behandeling te krijgen. Pas dan kan het worden opgenomen in de reguliere zorg. We hopen de farmaceut te kunnen interesseren om deze vervolgstudie te financieren.”

Zo’n onderzoek zal ook nog jaren in beslag nemen, frustrerend voor patiënten met een levensbedreigende tumor. Ze hebben letterlijk geen tijd om erop te wachten. Blank vindt dat zij zich er maar het beste bij kunnen neerleggen. „Kanker komt altijd te vroeg”, zegt hij. „Als je tien jaar geleden een melanoom had, werd je behandeld met chemotherapie en had je desondanks een slechte overleving. Nu is er een veelbelovende therapie, maar die komt pas voor alle patiënten beschikbaar als de werkzaamheid en veiligheid voldoende is aangetoond. Dat is helaas niet anders.”

    • Sander Voormolen