Spinozaprijswinnaar Marileen Dogterom: „We weten nog niet wanneer synthetische cellen echt leven.”

Foto Roger Cremers

‘Een cel kun je alleen samen bouwen’

Marileen Dogterom

Spinozaprijswinnaar Marileen Dogterom probeert synthetische cellen te maken uit levenloos materiaal.

Op een dag, zo’n 3,5 miljard jaar geleden, moet er op aarde een eerste levende ‘cel’ zijn ontstaan. Een fragiel, enigszins afgesloten chemische netwerkje dat zich in stand kon houden, kon delen, en dat zich verder kon ontwikkelen tot de levensvormen die we nu kennen.

Niemand heeft enig idee hoe deze moedercel eruitzag, en de vraag is of we dat ooit kunnen achterhalen. Maar de fundamentele vraag hoe leven kan ontstaan uit dode materie, is wel interessant, vindt Marileen Dogterom. Op 12 september kreeg zij de Spinozaprijs voor haar werk. Vanuit het Kavli Institute of Nanoscience in Delft voert ze het Nederlandse onderzoeksconsortium BaSyC aan.

„We willen weten wat minimaal nodig is om uit levenloos materiaal een levende cel te maken”, vertelt Dogterom op haar kamer. „Is het mogelijk levenloze moleculen zo bij elkaar te brengen dat je iets krijgt dat groeit en zich vermenigvuldigt? Dat is een fundamentele vraag, die mensen al eeuwen proberen te beantwoorden. Alleen door zelf ook echt een cel te gaan bouwen, kun je daarachter komen. En voor ons maakt het dan niet uit of de moleculen die we ervoor gebruiken uit een bacterie, plant, dier of mens komen.”

Toen Dogterom en collega’s voor de eerste keer een aanvraag deden voor financiering, in 2013, kregen ze nul op het rekest. Maar nu zijn er, mede dankzij haar vasthoudendheid, toch zeventien Nederlandse onderzoeksgroepen die denken binnen 10 tot 20 jaar een eerste cel te kunnen presenteren. Vorig jaar stak NWO 19 miljoen euro in dit consortium. Inmiddels hebben Europese groepen zich bij het streven aangesloten, en is er ook een Amerikaans initiatief, Build-A-Cell, opgezet.

Eind augustus kwamen al die groepen in Delft samen. Het bouwen aan synthetische cellen vraagt nieuwsgierigheid en interesse in andere disciplines, vindt Dogterom. „Onze promovendi moeten het vanzelfsprekend vinden om de trein naar Groningen of Nijmegen te pakken, om daar over technische zaken te praten. Iedereen op het symposium besefte dat je zo’n cel alleen samen kunt bouwen.”

En dit is het moment om het te gaan proberen?

„Ja. We kennen de DNA-codes en eiwitten van honderden organismen, we weten van veel ervan hoe ze op elkaar reageren, en welke biochemische netwerken cellen bevatten. Daarnaast werken de eerste groepen met succes aan zeepachtige belletjes of membraanblaasjes die één bepaalde taak kunnen gaan vervullen, bijvoorbeeld DNA vertalen in eiwitten, of DNA verdubbelen voor een celdeling. Zulke verschillende modules willen we nu integreren.”

Dogterom maakt zeepachtige belletjes waarin spontaan microtubuli groeien, lange buisjes gemaakt van eiwitdraden. In natuurlijke cellen trekken ze bij celdeling de chromosomen uit elkaar, zodat het DNA zich gelijkelijk over de twee dochtercellen verspreidt. Met een filmpje laat de hoogleraar zien hoe haar groep die belletjes maakt.

„Op een chip, een klein rubberachtig plaatje vol kanaaltjes en bakjes, worden waterige oplossingen en olieachtige oplossingen samen door nauwe openingen geperst. Uit die openingen stromen dan ronde blaasjes met een ultradun, vetachtig laagje richting een bakje. Via de wateroplossing krijgen de belletjes de eiwitten die nodig zijn om de microtubuli te laten groeien.”

Nodig zijn onder andere motoreiwitten, twee centrosomen (bolletjes van tientallen soorten eiwitten), de twee eiwitten waaruit de microbuisjes worden gemaakt en de energiemoleculen ATP en GTP. In de belletjes groeien de microbuisjes, net als in levende cellen, in zo’n twintig minuten vanuit de centrosomen naar de motoreiwitten aan de rand. De natuurkundige krachten, zoals de aanstoting en afstoting tussen de buisjes en de motoreiwitten, zorgen voor die spontane groei.

Deze belletjes voeren jullie nog met eiwitten en energiemoleculen, wat krijgen de synthetische cellen uiteindelijk te eten?

„De synthetische cellen moeten met hulp van synthetisch DNA hun eigen eiwitten en energiemoleculen kunnen maken. Ze krijgen dus de organische moleculen die daarvoor nodig zijn, zoals de bouwstenen voor aminozuren. Dat vraagt wel dat we streven naar een minimale cel, met zo eenvoudig mogelijke modules, anders gaat dit niet lukken. Onze microtubuli, die nu nog zijn opgebouwd uit dertien eiwitdraden omdat we dierlijke eiwitten gebruiken, kunnen bijvoorbeeld eenvoudiger. Een van de promovendi van BaSyc kijkt nu of bacteriële microtubuli van vier eiwitdraden ook werken.”

Hoe komen de synthetische cellen aan hun energie?

„De groep van Bert Poolman uit Groningen maakt belletjes die inmiddels 24 uur het energiemolecuul ATP kunnen maken. Hierbij wordt het aminozuur arginine omgezet in een ander, niet natuurlijk aminozuur met hulp van tien eiwitten. Wij gaan nu proberen onze belletjes te fuseren met de blaasjes uit Groningen.”

Wat wordt het grootste probleem?

„We weten nog niet hoe we de verschillende modules, en de vertaling van DNA in eiwitten, in tijd en ruimte op elkaar moeten gaan afstemmen. Moet het ene eiwit, om te werken, veel eerder worden aangemaakt dan het andere, of een beetje eerder? En werken ze alleen op bepaalde plaatsen in de cel, en hoe moet die ruimtelijke verdeling dan geregeld? We zullen zeker met een basiscel moeten beginnen die we het benodigde synthetisch DNA nog meegeven. Maar waarschijnlijk moeten we, om dat ruimte- en tijdprobleem op te lossen, deze basiscel ook nog wel de eiwitten meegeven om dit DNA af te lezen.”

Wanneer leeft een synthetische cel echt?

„Ons eerste doel is nu autonoom groeiende en delende cellen. En ja, is dat leven? Eigenlijk is er geen eenduidige definitie van leven. Want hoe simpel moeten bijvoorbeeld de voedselcomponenten zijn om een synthetische cel autonoom te noemen? We weten dus nog niet wanneer we onze cellen ook echt levend kunnen gaan noemen. Verder zou het natuurlijk mooi zijn als ze straks ook nog kunnen evolueren. Maar evolutie vraagt om spontane veranderingen in het DNA. En het is niet zeker dat onze eenvoudige netwerken robuust genoeg zullen zijn om DNA-mutaties te kunnen verdragen.”

En wat als die cel uit de reactor ontsnapt? Is dat niet gevaarlijk?

„Nou, zo’n synthetische cel zal vrij zielig zijn, zo buiten de reactor, dus ook snel weer verdwijnen. In ieder geval moeten we transparant werken, laten zien aan de buitenwereld waar we mee bezig zijn.”

Correctie (16 oktober 2018): In een eerdere versie van dit stuk stond dat Marileen Dogterom op 17 september de Spinozaprijs kreeg uitgereikt. De uitreiking was op 12 september. Dat is hierboven aangepast.

    • Marianne Heselmans