Moleculaire evolutie in een reageerbuis

Nobelprijs Scheikunde

Frances Arnold, George Smith en Sir Gregory Winter kregen woensdag de Nobelprijs voor hun onderzoek aan enzymen en bacteriofagen.

Eiwitingenieur Frances Arnold van het California Institute of Technology is een van de drie winnaars van de Nobelprijs voor de scheikunde. Foto CalTech/Reuters

3,7 miljard jaar evolutie „heeft drie mensen opgeleverd die zo ingewikkeld in elkaar zitten dat ze de evolutie zelf beheersen”. Zo eerde de Zweedse wetenschapsacademie woensdag de winnaars van de Nobelprijs voor de scheikunde.

Die drie ‘supermensen’ zijn de Amerikaanse Frances Arnold (1956), de Amerikaan George Smith (1941) en de Brit Sir Gregory Winter (1951). Zij laten biomoleculen in de reageerbuis evolueren en selecteren moleculen met gewenste eigenschappen eruit. Dat heeft al veel commercieel interessante moleculen opgeleverd: industriële enzymen en geneesmiddelen bijvoorbeeld.

Moleculaire evolutie is wat die drie in december bij de Nobelprijsuitreiking samenbrengt, maar het onderzoek van Arnold verschilt hemelsbreed van het werk van Winter en Smith, die een tandem vormen.

Ronald Reagan

Arnold had deze Nobelprijs niet gekregen als in 1980 de Republikein Ronald Reagan de Democraat Jimmy Carter niet had verslagen bij de Amerikaanse presidentsverkiezingen. Arnold, opgeleid als luchtvaartingenieur, werkte toen aan de ontwikkeling van zonnecellen. „In 1980 was het nogal wiedes dat alternatieve energie geen groeigebied meer was”, zei ze begin dit jaar in een interview in het tijdschrift Chemistry World. Ze sloot zich aan bij de biotechnologierevolutie.

Arnold werd eiwitingenieur. Eiwitten bestaan uit kunstig gevouwen ketens van tientallen tot wel duizenden aminozuren. Al die ketens worden opgebouwd uit twintig verschillende aminozuren. De code voor die volgorde ligt vast in genen. Veel van die eiwitten zijn enzymen. Die katalyseren chemische reacties. Vrijwel alle chemische reacties in levende wezens worden door enzymen uitgevoerd.

Al diep in de jaren tachtig wilden biotechnologen de enzymen zo veranderen dat ze sneller werkten, of bij andere temperaturen, of in andere oplosmiddelen. Of dat ze reacties katalyseerden waar in de natuur nog geen enzym voor bestond.

Het komt erop neer per keer één van de soms honderden aminozuren te veranderen om te kijken of het iets beters oplevert. Maar waar te beginnen? „Het is een wat arrogante aanpak”, zegt Arnold achteraf. „Na 3,5 miljard jaar evolutie zijn we omringd met enzymen, maar geen mens kan er één goed ontwerpen.”

Dan maar de evolutie omarmd. Arnold nam het DNA-molecuul van een enzymgen en liet dat DNA-molecuul slordig vermenigvuldigen door een variant op een bestaande DNA-kopieertechniek (PCR, polymerase chain reaction). Zij bouwde die ‘geëvolueerde’ mutanten in in bacteriën. Die maakten de enzymen. En Arnold selecteerde de varianten met gewenste eigenschappen. Het geselecteerde DNA ging opnieuw door zo’n PCR-evolutiestap.

In 1993, het jaar waarin Kary Mullis de Nobelprijs Scheikunde voor de ontwikkeling van de PCR-techniek kreeg, publiceerde Arnold het artikel waarin ze het principe voor haar prijswinnende werk uit de doeken doet. Ze slaagde erin om het eiwitsplitsende enzym subtilisine, dat normaal in water werkt (en als eiwitsplitsend enzym in onze wasmiddelen), uitstekend in een ander oplosmiddel te laten werken.

Menselijke antilichamen

Beide andere winnaars komen er na deze uitleg bekaaid van af. Maar hun betekenis is er niet minder om.

George Smith bedacht een techniek met bacteriofagen: virussen die bacteriën infecteren. Zoals alle virussen hebben bacteriofagen een minimaal genenpakket (een paar genen), maar daarmee nemen ze na de infectie de gastheercel over, die wordt gedwongen om nieuwe bacteriofagen te maken. Zet in die bacteriofaag een gen waarin je geïnteresseerd bent en het eiwit waar het gen voor codeert komt op het oppervlak van de bacteriofaag te liggen. Varieer het ingebouwde gen en er groeien bacteriofagen met veel verschillende eiwitten. Dat was wat Smith ontwikkelde.

Beluister alle bonusafleveringen van onze wetenschapspodcast Onbehaarde Apen over de Nobelprijzen

Winter kwam op het idee om de genen voor eiwitten van het afweersysteem (antilichamen) in de bacteriofagen te bouwen. En uit collecties van miljarden verschillende fagen pikt hij het antilichaam eruit dat heel goed aan een kankercel bindt, of aan een eiwit dat een ziekte veroorzaakt. Zo werden al tal van antilichamen gevonden die nu als medicijn tegen kanker en auto-immuunziekten worden gebruikt. Het eerste is in 2002 op de markt gekomen: het veelgebruikte adalimumab (Humera), dat veel reumapatiënten enorm heeft geholpen.

Dat is wat het Nobelcomité benadrukt: beide prijshelften van de Nobelprijs Scheikunde gaan naar onderzoek met inmiddels veel praktische toepassingen.

    • Wim Köhler