Dat sildenafil gevaarlijk kon zijn, bleek nergens uit

Afgebroken baby-onderzoek Alarmerend veel baby’s overleden tijdens een onderzoek van Amsterdam UMC. Wereldwijd werden echter niet eerder verontrustende resultaten gevonden.

Elf ziekenhuizen deden mee aan de studie, onder leiding van Amsterdam UMC (foto uit 2016). Foto Tammy van Nerum

Nadat onverwacht veel baby’s overleden is het academisch ziekenhuis Amsterdam UMC afgelopen donderdag onmiddellijk gestopt met een onderzoek onder zwangere vrouwen van wie de foetus en de placenta te klein bleven. In het onderzoek werd getest of het middel sildenafil, beter bekend als viagra, de groeiachterstand van de baby’s enigszins kon verhelpen.

Bij de 93 vrouwen die het middel slikten, overleden na de bevalling 19 baby’s, van wie 11 door een mogelijk aan het middel gerelateerde longaandoening. Bij de 90 vrouwen die een neppil (placebo) slikten, overleden 9 baby’s, maar niet aan een longaandoening. Deze cijfers waren zo verontrustend dat werd besloten te stoppen.

  1. Waren er signalen dat dit onderzoek gevaarlijk kon zijn?

    Het onderzoek was gericht op zwangere vrouwen met een ongeboren kind dat niet goed groeide, als gevolg van een te kleine en slecht doorbloede placenta. Zo’n kind verkeert in levensgevaar. Een optie is dan om het kind vroeg ter wereld te laten komen, maar voor een (veel) te vroeg geboren kind is het gevaar dan niet geweken. Het alternatief is om de zwangerschap zo lang mogelijk te rekken en de toekomstige moeder eventueel op te nemen in het ziekenhuis. Ook dat is niet zonder gevaar voor het kind.

    Er bestaat geen medicijn dat de zwangerschap verlengt, of helpt om de foetus beter te laten groeien. Daar wordt wel naar gezocht. Een moderne aanpak, vooral bij dit soort zeldzame aandoeningen, is om van bestaande medicijnen te bekijken of die een werkingsmechanisme hebben dat mogelijk helpt. Zo kwamen onderzoekers jaren geleden al op sildenafil terecht, beter bekend als het erectiebevorderend middel viagra. Sildenafil verwijdt bloedvaten. Dat zou kunnen helpen om de bloeddoorstroming van de kleine placenta te verbeteren, waardoor de langzaam groeiende foetus meer voedingsstoffen krijgt.

    In eerder onderzoek onder vrouwen met zo’n gevaarlijke zwangerschap, waarbij echter geen groep was die een neppil slikte, léék het of sildenafil goed was voor het kind. Artsen uit Taiwan en India rapporteerden in medische tijdschriften dat ze sildenafil al gebruikten bij zwangerschappen met een slecht groeiende foetus en een kleine placenta.

    Daarop is besloten om in vijf landen vijf aparte, zorgvuldig uitgevoerde onderzoeken op te zetten. Ze zijn gefinancierd met overheidsgeld. De farmaceutische industrie is er niet bij betrokken. Alle studies zijn goedgekeurd door lokale medisch-ethische commissies. Vier van de vijf studies zijn echt begonnen. Er zijn meerdere studies opgezet omdat in de medische wereld geldt: één studie is geen studie. Het bood de mogelijkheid om, na afronding, in een meta-analyse een overtuigend resultaat te laten zien, gunstig of ongunstig voor sildenafil. Alle plannen en de studie-opzet zijn beschreven in een wetenschappelijk artikel.

  2. Lees ook: Amsterdam UMC stopt per direct met babyonderzoek om mogelijk risico
  3. Zijn die andere onderzoeken ook stopgezet?

    De Canadese onderzoekers besloten na een alarmmelding uit Nederland afgelopen donderdag om hun onderzoek op te schorten, zegt de woordvoerder van Amsterdam UMC. De onderzoeken in Australië/Nieuw-Zeeland en in het Verenigd Koninkrijk waren inmiddels klaar. De Britten publiceerden hun resultaten in december.

    Met het Britse onderzoek deden 135 zwangere vrouwen mee – in Nederland hadden uiteindelijk 354 zwangeren mee moeten doen. Ook bij de Britse zwangeren wees het lot aan of zij sildenifil slikten of neppillen, net zoals in Nederland. Het verschil was aan de pillen niet te zien. De behandelend artsen wisten ook niet wie welke pillen kreeg. Het is zogeheten dubbelblind gerandomiseerd onderzoek. Dat is het beste onderzoek dat gedaan kan worden om effect te vinden dat door zo weinig mogelijk storende factoren wordt beïnvloed.

    Het Britse onderzoek had geen verontrustende uitkomst. De conclusie was: er is statistisch geen verschil tussen de duur van de zwangerschap en de baby’s van vrouwen die sildenafil kregen en die een neppil slikten. De vrouwen die sildenafil slikten, hadden 8 procent meer kans op een baby die overleed of die een ernstige ziekte had. Dat is niet direct zorgelijk, want de onzekerheidsgrenzen liepen van -9 tot 28 procent: er was dus een kans dat sildenafil zelfs veiliger was. Uit de gepubliceerde commentaren blijkt dat de onderzoekers teleurgesteld waren. Sildenafil leek hier níét te werken. Er werd gesuggereerd dat de gegeven dosis (75 milligram sildenafil per dag) wel eens te laag zou kunnen zijn.

  4. Waren die dode baby’s te voorkomen? Zijn de ouders nadrukkelijk gewezen op dit risico?

    Bekijk je de wetenschappelijke literatuur over medicijnen om een te kleine foetus en een slechtwerkende placenta te helpen, dan is het duidelijk dat in Amsterdam geen cowboys aan het werk zijn geweest die maar eens wat probeerden.

    Er is proefdieronderzoek gedaan, maar daar kwam niets verontrustends uit. Datzelfde geldt voor de ongerandomiseerde onderzoeken bij zwangeren met een te kleine foetus. Zelfs uit het gerandomiseerde Britse onderzoek bij zwangere vrouwen, dat op het Nederlandse vooruit liep, is dus geen alarmerende uitslag gekomen.

    Uit de informatie die alle zwangeren kregen voordat ze de deelnameformulieren voor het onderzoek tekenden (de bij dit soort onderzoek verplichte informed consent), die NRC ter inzage kreeg, blijkt dat de onderzoekers vooral risico’s zagen voor de moeders. Ze werden erop gewezen dat het middel kon leiden tot hoofdpijn, blozen, duizeligheid en een verstopte neus. Vermoedens dat sildenafil kan leiden tot een fatale afloop bij het kind waren er niet. Over de risico’s voor het kind schreven de onderzoekers in het toestemmingsformulier: „Tot nu toe zijn er nog geen schadelijke effecten beschreven.”

  5. Wat gebeurt er nu met de vrouwen die zwanger zijn en het middel ook slikten?

    In Nederland slikten nog dertig zwangere vrouwen sildenafil, of een placebo. Zij zijn daar na donderdagmiddag – toen het grote aantal sterfgevallen bij de onderzoekers bekend werd – mee gestopt, zegt de woordvoerder van Amsterdam UMC. Hoe hun zwangerschap zich ontwikkelt, is nog afwachten. Het ziekenhuis gaat ervan uit dat ongeveer de helft van deze vrouwen de viagrapil slikte en dus nog risico loopt.

    Bij het onderzoek waren elf ziekenhuizen in het hele land betrokken. Alle patiënten zijn inmiddels telefonisch door hun arts ingelicht. De al geboren kinderen worden goed in de gaten gehouden. Ouders van overleden baby’s worden waar nodig emotioneel bijgestaan.

  6. Hoe uniek is het dat een onderzoek als dit acuut wordt stopgezet?

    Uitzonderlijk. Vaker wordt een onderzoek gestopt omdat bij een tussenanalyse blijkt dat het onderzochte medicijn zoveel beter werkt dan de neppil dat het onverantwoord wordt geacht om de patiënten nog langer een placebo te verstrekken.

    Het stopzetten na schade aan patiënten komt in het nieuws als er doden vallen. In Nederland ging het in 2008 in het UMC Utrecht dramatisch mis bij een onderzoek naar probiotica. Er overleden 24 patiënten die het onschuldig geachte middel kregen. In Frankrijk viel twee jaar geleden een dode in een medicijnonderzoeksinstituut in Rennes. Twee mensen liepen blijvende hersenschade op.

  7. Wat kunnen de gedupeerden nu nog doen?

    Het is nog niet bekend of de gedupeerden van het onderzoek een zaak aanspannen. Als de ouders van overleden baby’s een procedure willen starten, wacht hun een lange en moeilijke juridische strijd.

    De kans op succes is klein, zegt advocaat Frans Joosten die gespecialiseerd is in letselschade en verzekeringsrecht, want dit soort medische zaken ligt complex: „De bewijslast ligt bij de patiënt. Die moet bewijzen dat de dokter een fout heeft gemaakt en dat daardoor de schade is ontstaan. Ook moet aangetoond worden dat niet alle informatie die bekend was bij de dokter tijdig doorgegeven is aan de patiënt.” Zo’n procedure duurt volgens de advocaat al snel vijf tot zes jaar. „Dat is bijna ondoenlijk voor de ouders: juridisch en emotioneel.”

    Bij medische fouten is het gebruikelijk dat het ziekenhuis of de verzekeraar met de gedupeerde afspraken maakt over een schadevergoeding. „Die ligt meestal tussen de 5.000 en 10.000 euro”, zegt Joosten. In dit geval zouden de ouders van een overleden baby recht hebben op maximaal 20.000 euro en de kosten van de begrafenis, stelt Joosten. „Maar de kans dat gedupeerden dit bedrag krijgen is klein.”

    Veel van zijn cliënten doen het niet voor het geld. „Ze willen voorkomen dat een dokter ermee wegkomt en dezelfde fout in de toekomst nogmaals plaatsvindt.” Desondanks waarschuwt Joosten voor het „juridiseren” van medisch onderzoek: „Als elk medisch onderzoek een claim kan verwachten, begint niemand een onderzoek. En stel dat er gevraagd wordt: is er een dokter in de zaal? Dan zouden alle dokters onder de tafel duiken.”

    • Wim Köhler
    • Mark Middel