In het laboratorium van Pharming kan weer onderzoek naar zelfzame ziektes worden opgestart na het succes van geneesmiddel Ruconest.

Foto Rob Overmeer

Na magere jaren droomt Pharming van nieuwe koeienlijn

Biotechnologie Biotechbedrijf Pharming kan na jaren van geld vragen weer investeren. Topman Sijmen de Vries wil nu zo snel mogelijk af van de afhankelijkheid van één geneesmiddel.

Eindelijk kon Sijmen de Vries (58) vorige week ambitieuze plannen voorleggen aan beleggers die zijn blijven geloven in zijn biotechbedrijf Pharming. In 2008 keerde De Vries na bijna twintig jaar in het buitenland terug naar Nederland om Pharming overeind te houden. Vorig jaar maakte Pharming voor het eerst een operationele winst, nadat de verkoop aan angio-oedeempatiënten op gang was gekomen van het goedgekeurde geneesmiddel Ruconest. Nu reisde hij naar New York om op een ‘capital markets day’ uiteen te zetten dat Pharming dit middel ook voor andere kwalen kan inzetten, nieuwe geneesmiddelen tegen ‘Pompe’ en ‘Fabry’ gaat ontwikkelen en naast zijn konijnenboerderijen ook weer koeienlijnen zal opstarten.

Aan het begin van het gesprek wijst De Vries nog maar even op recente successen. Pharming was in 2017 het best presterende aandeel op het Damrak. De beurswaarde steeg van 70 miljoen in 2016 tot ruim 900 miljoen nu. „Wij zijn het enige biotechbedrijf in Europa dat een eigen product naar de markt heeft gebracht in Europa en de VS, zelf de verkoop doet en daarmee ook winstgevend is.”

Opmerkelijk voor Pharming, een van de oudste Nederlandse biotechbedrijven. Zijn beroemdheid dankt Pharming aan Herman, de transgene stier die koeien verwekte die geschikt waren om uit hun melk ontstekingsremmers te halen. Herman staat nu in het museum, een paar honderd meter verderop in Leiden in Naturalis. Zijn lactoferrine is nooit op de markt verschenen.

Pharming heeft vooral een reputatie van niet-ingeloste beloften en rumoer op de financiële markten. Toen De Vries aantrad in 2008 hadden toezichthouders FDA (VS) en EMA (EU) net Ruconest afgekeurd. Intussen had zijn voorganger wel een converteerbare lening van 70 miljoen euro afgesloten. Het bedrijf, in 2000 al een keer in surseance geraakt, stond opnieuw aan de financiële afgrond. „Pharming verbrandde geld als water. Ik heb enorm moeten afslanken, researchprojecten in onder meer koeien gestopt, een bedrijf met een antiverouderingsmiddel dat we net hadden gekocht direct gesloten.”

Waarom hij toch in Pharming stapte? „Ik zag een kansrijk product. En ik wilde zelf een keer een beursgenoteerd biotechbedrijf leiden. Maar een maand nadat ik was overgekomen brak de financiële crisis uit. Toen heb ik wel eens wanhopig ’s avonds hier op kantoor gezeten. De afgelopen tien jaar hebben eigenlijk in het teken van een existentiële crisis gestaan.”

Lees meer over de zoektocht van Pharming naar nieuw kapitaal in moeilijker tijden

Printmachine voor aandelen

De Vries is opgeleid als basisarts, werkte voor grote farmabedrijven en daarna voor investeerders in biotech. Sinds hij in 2008 naar Pharming kwam, voelt hij zich soms meer financial engineer dan medicus. „Als je een biotechbedrijf succesvol wilt maken, dan moet je verstand hebben van financial engineering.”

Een paar uur voordat hij naar de VS afreist ontvangt De Vries in een vergaderzaal. Hij verontschuldigt zich voor zijn spijkerbroek, oude jasje en vale sweater. Een bezoek aan de konijnenfarm was niet mogelijk. Onder meer omdat er streng gewaakt wordt voor de rust van de konijnen.

„Als er één met zijn pootje begint te stampen, worden ze allemaal onrustig. Onze dierenverzorgers hebben een hele diepe band met die dieren. Dat is nodig, anders laten konijnen zich echt niet melken. Onze verzorgers krijgen ze echt relaxed.” Moet Pharming ze goed belonen om ze te behouden? „Natuurlijk. Maar voor dierenverzorgers is het heel speciaal dat ze met hun opleiding kunnen helpen om een geneesmiddel te maken.” Er is nog één ander biotechbedrijf dat medicijnen uit geitenmelk maakt, verder is Pharming een grote uitzondering met deze productiewijze waarbij de konijnen functioneren als bioreactoren.

De Vries kreeg lang het verwijt geen biotechbedrijf te leiden maar een printmachine van aandelen. Op beleggersplatforms werd hij uitgemaakt voor schurk en oplichter. Volgens De Vries was het noodzaak: Pharming moest tijd kopen om Ruconest op de markt te krijgen.

Dat viel niet mee. In 2014 kreeg het middel in de VS eindelijk goedkeuring. Pharming had een alliantie met Amerikaanse partner Santarus gesloten die het op de lucratievere Amerikaanse markt zou verkopen. „Zij waren even hongerig als wij”, zegt De Vries. Maar Santarus werd twee keer overgenomen, eerst door Salix dat vervolgens werd opgeslokt door Valeant. „Bij Valeant, dat allerlei problemen bleek te hebben, kreeg Ruconest geen prioriteit, terwijl ze wel over het product opschepten.”

Dat leidde tot een „bijna-fysieke” confrontatie op een beleggersconferentie van zakenbank JP Morgan, vertelt De Vries. Bijna-fysiek? „Heel dichtbij hun hoofd business development gaan staan en op luide toon ruwe woorden gebruiken. Hij had net gezegd dat hij niet-strategische producten wilde verkopen. Ik heb hem duidelijk gemaakt dat wij de rechten op Ruconest terug wilden, omdat zij ons product naar de gallemiezen hielpen. Hij moest niet wagen het aan een ander te verkopen.”

Agressieve leningen

Pharming kon de rechten terugkopen, maar dat zou de onderneming 90 miljoen dollar kosten, terwijl het op dat moment nog 10 miljoen euro verlies leed en vrijwel niemand Ruconest kende. De Vries had een „monstrosity van een deal” nodig, zoals hij dat zelf uitdrukt.

Samen met zijn financieel directeur Robin Wright sprokkelde De Vries het bedrag bij elkaar. Bijna de helft via normale leningen, maar de andere helft door aan speculatieve gespecialiseerde investeringsfondsen agressieve leningen te verstrekken die binnen 18 maanden moesten worden terugbetaald, in cash of in aandelen met een flinke korting. „Dus moesten we aandelen bijdrukken. Een instrument waar ik helaas veel ervaring mee heb bij Pharming. Het leidt tot een enorme verwatering, het is een naar instrument.”

Hij moest met een claimemissie ook de particuliere beleggers lastigvallen. „Maar ze zijn in ons blijven geloven, iedereen voelde dat er iets ging gebeuren. De helft tekende in, dat is veel hoger dan normaal.” Die particuliere beleggers, zo’n 40.000 mensen, zijn niet alleen Nederlanders. „Ook veel Belgen en Fransen. We zijn veel het land in getrokken. Dan staat er plotseling iemand voor je die zijn bedrijf heeft verkocht en acht ton in Pharming heeft gestoken. Dat voel je wel.”

De dag na ondertekening van de terugkoop zette De Vries zijn financieel directeur weer aan het werk. „We bloedden aandelen, omdat we niet cash konden terugbetalen. Ik werd daar helemaal gek van. We kregen de grote gespecialiseerde Amerikaanse investeringsmaatschappij Orbimed zover dat ze ons een lening gaven van 100 miljoen dollar. Daarmee konden we die andere partijen afbetalen.”

Als blijk van vertrouwen zijn inmiddels dit voorjaar ook de eerste institutionele beleggers ingestapt, Fidelity en Polar hebben meer dan 3 procent. „En we weten dat er ook een paar met minder dan 3 procent in ons zitten.”

De gelovers in Pharming krijgen gelijk, zo lijkt het. De afhankelijkheid van één middel wil De Vries nu zo snel mogelijk laten verdwijnen.

Zeker omdat het aantal patiënten van angio-oedeem beperkt is, zo’n 30.000 wereldwijd. Angio-oedeem is een levensbedreigende, erfelijke ziekte waarbij patiënten acute aanvallen kunnen krijgen van enorme onderhuidse zwellingen die kunnen voorkomen in het gezicht, armen en benen, de bovenste luchtwegen en de ingewanden. Ruconest is een C1-esteraseremmer en onderscheidt zich van concurrenten doordat het niet uit bloedplasma is geproduceerd.

Nieuwe markten

Met een opbrengst van 120 miljoen euro heeft Pharming een marktaandeel rond de 15 procent in een markt van bijna 1 miljard. Voor angio-oedeem wordt Ruconest nu alleen gebruikt tegen acute aanvallen, maar Pharming hoopt op 21 september goedkeuring te krijgen van de FDA om het ook ter voorkoming van de zwellingen te gebruiken. Dat is een markt van nog eens 800 miljoen euro.

Pharming kan de inkomsten gebruiken om in andere medicijnen te investeren. Wat verder helpt is dat de C1-remmer ook geschikt lijkt voor andere ziekten. „We onderzoeken of Ruconest gebruikt kan worden om nierbeschadigingen te voorkomen bij mensen die een behandeling met contrastvloeistof ondergaan. Ook vermoeden we dat Ruconest kan voorkomen dat het eigen weefsel van de hartspier wordt aangevallen als bijvoorbeeld een stent wordt geplaatst na een hartinfarct. En wij zien mogelijkheden voor Ruconest bij de bestrijding van pre-eclampsie [zwangerschapsvergiftiging, red.].”

Lees ook: De wederopstanding van het aandeel Pharming

Het gaat bij deze toepassingen om veel grotere aantallen patiënten en dus om grootschalige toepassingen. Daarvoor kunnen de koeienlijnen weer opgestart worden. „Uit geldgebrek zijn we daar destijds mee opgehouden. Maar je haalt minder melk, en dus minder medicijn, uit een konijn dan uit een koe. Het sperma van de transgene stier met het C1-remmende eiwit kunnen we zo uit de vriezer trekken en insemineren bij een aantal koeien. Zo gaan we nieuwe families kweken. Alleen duurt dat bij koeien langer dan bij konijnen: een koe is negen maanden zwanger, een konijn een paar weken.”

Ook wordt het onderzoek naar de zeldzame ziektes van Pompe en Fabry weer ter hand genomen. Het middel tegen Pompe werd in 2001 bij de surseance van betaling voor 1 euro verkocht aan Genzyme. „Genzyme vond konijnen te esoterisch en heeft het project de nek omgedraaid. Ze zijn doorgegaan met hun CHOcellen in een bioreactor. Maar met hun product worden lang niet alle patiënten behandeld, omdat ze vaak antilichamen ontwikkelen. Wij verwachten dat ze met ons product uit konijnenmelk daar geen last van zullen hebben. Het toenmalige patent verloopt binnenkort. We verwachten volgend jaar het eerste klinische onderzoek met patiënten te doen.”

Is het nu voor De Vries een droomscenario om overgenomen te worden, nu grote farmabedrijven jagen op biotechbedrijven? „Als er iemand aanklopt zeggen we bij voorkeur ‘Nee, dankjewel’. Nu we mooie dingen kunnen doen, doen we die liever zelf. Als je door een grote partij wordt overgenomen, zie je meestal dat er van je bedrijf en de producten in je pijplijn weinig overblijft. Maar wij zullen als bestuur moeten overwegen wat het beste is voor al onze stakeholders. Tegen een vijandige partij kunnen we weinig doen. Het is ons beroepsrisico.”

Correctie (28 juni 2018): In een eerdere versie van dit artikel stond dat Orbimed een lening gaf van 100 miljoen euro. Dat moet 100 miljoen dollar zijn en is hierboven aangepast.

    • Daan van Lent
    • Joris Kooiman