Alle zeven kinderen in het gezin van Janet en Wilson America zijn getroffen door knikkebolziekte. Ze wonen in Mundri in Zuid-Soedan waar de ziekte veel voorkomt.

Foto Julia Gunther

Deze verminkende hersensloper is nog niet gepakt

Knikkebolziekte Wetenschappers krijgen geen grip op de knikkebolziekte. Nederlands onderzoek moet nu de oorzaak van deze slopende ziekte blootleggen.

Wilson America (54) en zijn vrouw Janet wonen met hun gezin in eenvoudige lemen hutjes op een kwartier rijden van de plaats Mundri in Zuid-Soedan. Elk van hun zeven kinderen lijdt aan de zogeheten knikkebolziekte, nodding disease, een mysterieuze aandoening die gepaard gaat met epileptische aanvallen. Zelf zijn Wilson en Janet gezond, maar de kinderen kwijnen langzaam weg door de slopende ziekte. Ze hebben een groeiachterstand en zijn nauwelijks meer in staat te helpen bij de dagelijkse werkzaamheden. Sommigen kijken alleen maar apathisch voor zich uit. Ieder jaar worden ze slechter, oud zullen ze waarschijnlijk niet worden. De oudste zoon van Wilson en Janet, Charles, stierf twee jaar geleden. Ook hij leed aan knikkebolziekte.

Zuid-Soedan is het land waar knikkebolziekte op grote schaal voorkomt. Door de chaos van de burgeroorlog die al jaren aanhoudt is er geen zicht op de omvang van de ziekte. Mundri ligt midden in een van de zwaarst getroffen gebieden. „Er zijn hier nog steeds volop nieuwe kinderen die het krijgen”, schrijft de Zuid-Soedanese arts Gasim Omer in een e-mail.

Omer spreekt van een humanitaire ramp: „Kinderen in deze regio lijden vaak ook aan andere ziekten, zoals malaria, longontsteking, diarree, worminfecties en ondervoeding. Knikkebolziekte komt daar bovenop. Gezinnen hier proberen hun zieke kinderen wel medicijnen te geven om de aanvallen te stoppen. Maar lang niet alle getroffen kinderen krijgen altijd voldoende behandeling. De anti-epileptica zijn duur en ook niet altijd voorradig.”

Omer leidt ter plaatse een nieuwe wetenschappelijke studie naar de ziekte. Die is vanuit Nederland opgezet en begon met een aangrijpende documentaire die de Vlaamse Afrikaverslaggever Chris Michel in Zuid-Soedan maakte. Michel toonde schokkende beelden van kinderen die door de gemeenschap werden uitgestoten en als beesten werden behandeld. De televisie-uitzending door actualiteitenprogramma Nieuwsuur in oktober 2013 leidde tot vragen in de Tweede Kamer. Daarop beloofde de toenmalige minister van Ontwikkelingssamenwerking Ploumen dat er een Nederlands onderzoek zou komen naar de oorzaak van de ziekte.

Links: Elina Salowa (28) laat de brandwonden zien die zij opliep toen ze tijdens een epileptische aanval in een vuur viel. Midden: Lucia Obo (19) en rechts: Mary Julius (25) zijn ook getroffen door de ziekte.
Foto’s Julia Gunther

Zwarte vliegjes

Wat precies de oorzaak is van deze ontwrichtende aandoening heeft de wetenschap nog niet onomstotelijk kunnen vaststellen. Nadat giftige stoffen, diverse virus- en bacterieziekten en zelfs prionen uitgesloten waren als oorzaak, bleef alleen nog een verband met een worminfectie over. Het gaat om de parasitaire worm Onchocerca volvulus die ook de oorzaak is van rivierblindheid. De worminfectie wordt overgebracht door kriebelmuggen. Deze zwarte vliegjes van het geslacht Simulium leven in de buurt van snelstromend water.

De mens is de voornaamste gastheer voor de Onchocerca-worm. De larven van de worm ontwikkelen zich in bulten onder de huid van hun slachtoffer tot volwassen wormen. De worm kan wel vijftien jaar blijven leven. Na de paring in het lichaam van het slachtoffer produceren vrouwelijke wormen dagelijks honderden larven (zogeheten microfilaria). De microfilaria kunnen opnieuw door bloedzuigende zwarte vliegen worden opgenomen, waar ze zich verder ontwikkelen en vanwaar ze andere mensen kunnen besmetten.

Maar de worm zit niet in de hersenen, dus hoe kan die dan epilepsie veroorzaken? Begin 2017 leek er een doorbraak te zijn. Een Amerikaans team onder leiding van Avindra Nath van de National Institutes of Health in Bethesda publiceerde in Science Translational Medicine bewijs dat knikkebolziekte een auto-immuunziekte is. Het afweersysteem maakt daarbij antistoffen tegen de lichaamsvreemde worm, die zich vervolgens richten tegen de eigen neuronen in de hersenen. Het antilichaam tegen het eiwit leiomodine-1 (LMOD1) dat het team van Nath identificeerde, reageert zowel tegen de worm als tegen zenuwcellen in kweek. Een auto-immuunreactie als oorzaak verklaart ook waarom juist kinderen worden getroffen, zegt Nath: „Het eiwit LMOD1 is maximaal actief tijdens de ontwikkeling. Juist op de leeftijd dat kinderen hun omgeving gaan verkennen, en dus makkelijker een worminfectie oplopen, zijn ze het kwetsbaarst. Als de hersenen eenmaal volledig zijn ontwikkeld, zijn ze niet meer zo gevoelig. Daarom hebben dezelfde infecties bij volwassenen een ander effect. Maar als de afweer is getriggerd op de kinderleeftijd, dan blijft het auto-immuun proces doorgaan tot op volwassen leeftijd.”

Alle zeven kinderen in het gezin van Janet (uiterst links) en Wilson America (uiterst rechts) zijn getroffen door knikkebolziekte.
Foto Julia Gunther

Twee ziektes in één keer aanpakken

„Nu hebben we ook een mechanisme. Dat de worm de oorzaak is van de mysterieuze knikkebolziekte is al duidelijk bevestigd in epidemiologisch onderzoek in verschillende Afrikaanse landen”, zegt onderzoeker Bob Colebunders van de Universiteit van Antwerpen. Het anti-wormmiddel ivermectine dat sinds 1987 gratis uitgedeeld wordt in Afrika om rivierblindheid te bestrijden, werkt volgens Colebunders óók tegen de knikkebolziekte. Het middel voorkomt dat de volwassen worm microfilaria kan maken. Dat biedt een kans om twee ziektes in één keer aan te pakken.

Colebunders: „De link tussen worm en epilepsie wordt door sommigen nog altijd in twijfel getrokken. Ze kunnen zich gewoonweg niet voorstellen dat het nooit eerder is gezien. Maar we moeten nu actie ondernemen, want preventie is effectiever dan behandeling. Met ivermectine tegen epilepsie kunnen we op een snelle manier een groot verschil maken. Die klik is nog niet gemaakt door de internationale hulpverleners. Naar mijn inschatting hebben wel 400.000 mensen in Afrika epilepsie ontwikkeld ten gevolge van de wormziekte. Er zijn al miljoenen mensen aan overleden, maar het is nooit onderkend geweest.”

De link tussen worm en epilepsie is trouwens wel eerder gezien, zegt Colebunders. Dat begon met de ontdekking van de Belgische oogarts Jean Hisette in 1932 in het binnenland van Congo dat rivierblindheid werd veroorzaakt door een worminfectie. Een paar jaar later legde de Mexicaanse arts Guillermo Casis Sacre in Chiapas en Oaxaca voor het eerst het verband tussen deze worminfectie en epilepsie. Hij beschreef patiënten met epileptische aanvallen, vertraagde groei en zwakzinnigheid, dezelfde symptomen die nu worden gezien bij de knikkebolziekte. Maar omdat Casis publiceerde in het Spaans, drongen zijn observaties heel lang niet door tot het collectieve gedachtengoed.

Joana Julius, aangenomen dochter van de overleden broer van Wilson America, slikt pillen tegen de epileptische aanvallen die gepaard gaan met knikkebolziekte.Foto Julia Gunther

Pas in 2002 legde een epidemiologische studie in Kameroen opnieuw het verband. Sindsdien is dat vaker gevonden, ondermeer door Colebunders. Hoe dichter bij de rivier hoe sterker de wormbesmetting en hoe meer epilepsie. In een meta-analyse van acht verschillende epidemiologische studies berekenden onderzoekers dat voor elke tien procent dat de wormziekte meer in een gebied voorkomt het aantal gevallen van epilepsie stijgt met 0,4 procent.

Joanna Julius. Foto Julia Gunther

De Nederlandse kinderarts Michaël Boele van Hensbroek (AMC), die het Nederlandse onderzoek leidt, is kritisch. „Ja, je ziet iets meer epilepsie in gebieden waar ook rivierblindheid heerst, maar een associatie is nog geen oorzakelijk verband. Het onderzoek in de tropen beperkt zich door de moeilijke omstandigheden vaak tot kleine, zeer lokale studies. Toch worden daaruit wel telkens heel straffe, verstrekkende conclusies getrokken. Maar het verhaal is nog niet rond. Misschien brengt de zwarte vlieg behalve de worm die rivierblindheid veroorzaakt ook wel een virus over dat schade aanricht in de hersenen.”

De wormhypothese is de beste verklaring tot nu toe, maar rammelt nog. „Goed mogelijk dat de auto-immuunreactie opgewekt door de worm de oorzaak is”, bevestigt neuroloog/immunoloog Bart Jacobs van Erasmus MC in Rotterdam. „Zo’n reactie van de afweer getriggerd door een infectie kan inderdaad een desastreus effect hebben op de werking van de hersenen. Dat kennen we ook van andere infecties met virussen of bacteriën.”

Minder dan 10 euro per jaar

Er zijn echter nog wel een paar vraagtekens bij het onderzoek, vindt Jacobs. „Allereerst heeft slechts 53 procent van de patiënten in de studie antistoffen tegen LMOD1, dus de vraag is wat die andere patiënten met knikkebolziekte dan hebben? Daarnaast komen de antistoffen ook voor bij 31 procent van de dorpsgenoten met worminfecties maar zonder knikkebolziekte. Blijkbaar zijn die antistoffen dus niet bij iedereen ziekteverwekkend.”

„Eén studie biedt geen definitief antwoord”, reageert Nath nuchter, „Maar het is een redelijke verklaring voor de ziekteverschijnselen. Onze bevindingen zullen gevalideerd moeten worden in een grotere patiëntengroep.”

Colebunders wil het niet afwachten. Hij is deze week naar Mandiri in Zuid-Soedan afgereisd om er een interventiestudie met ivermectine te starten. Tweemaal per jaar zullen alle kinderen er behandeld worden met ivermectine. Bovendien krijgen de kinderen die al verschijnselen van knikkebolziekte hebben een behandeling met anti-epileptica. „Voor minder dan tien euro per jaar kan iemand goed behandeld worden zodat er geen nieuwe aanvallen meer zijn”, zegt Colebunders.

Eerder heeft de Oegandese overheid een programma opgezet om de wormziekte uit te roeien. Daarbij krijgen mensen in het risicogebied ieder jaar in april en oktober een ivermectinepil. Daarnaast worden broedgebieden van de zwarte vlieg behandeld met larvedodende middelen. Volgens Richard Idro, Oegandees kinderneuroloog, zijn er de laatste jaren geen nieuwe gevallen van knikkebolziekte in het land geconstateerd. „Er zijn alleen nog 2.000 oude besmettingen”, aldus Idro.

Maar definitief bewijs voor de worm als boosdoener is er nog altijd niet. Daarom is het Nederlandse onderzoek nog steeds nodig, zegt Boele van Hensbroek. „We hebben al veel voorbereidend werk gedaan, maar de uitvoering heeft een flinke vertraging opgelopen door de oorlog in het gebied. Vrijwel alle mensen die er woonden waren gevlucht. Pas sinds zes maanden is het er rustig en veilig genoeg om het onderzoek te kunnen doen. In een straal van tien kilometer rond het ziekenhuis willen we alle kinderen met knikkebolziekte traceren en onderzoeken. Tijdens een inventariserend onderzoek rond Mundri werd in bijna elk gezin wel een kind met knikkebolziekte aangetroffen. En niet zelden waren er meer kinderen in hetzelfde gezin aangedaan.”

In het Nederlandse onderzoek worden alle opties open gehouden, zegt Boele van Hensbroek: „We kiezen voor een blanco benadering, niet vooringenomen door het eigen geloof.” Het team gaat in het hersenvocht speuren naar stukjes DNA of RNA die verraden of er een besmetting met bacteriën of virussen is geweest. Daarnaast wordt in het bloed de activiteit van witte bloedcellen bepaald. Boele van Hensbroek: „De patronen daarin kunnen je vertellen of de patiënt een virale of bacteriële infectie heeft of een auto-immuunziekte. Wereldwijd zijn er allerlei bibliotheken van infecties en hun patroon. We gaan systematisch zoeken naar de oorzaak; voor elk kind met nodding nemen we een controle uit dezelfde regio.”

Zaina Sura (18) heeft ernstige littekens na een val in het vuur tijdens een epileptische aanval. Foto Julia Gunther.

Uiteindelijk moeten er honderd kinderen in de studie komen, met evenveel gezonde controles. Het team inventariseert hoeveel kinderen er aangedaan zijn, en ook onder welke omstandigheden zij leven; met vee in de buurt, een waterput of bij een rivier. Zo hopen ze een patroon te ontdekken, een risicoprofiel, dat kan helpen bij het vinden van de oorzaak.

„Ik hoop dat we over anderhalf jaar meer weten”, zegt Boele van Hensbroek. „Ook als we met ons uitgebreide onderzoek niets vinden, dragen we toch bij aan verzachten van het leed. Kinderen die meedoen aan het onderzoek krijgen meteen een behandeling met anti-epileptica. Daarmee kun je voorkomen dat het kind verder achteruitgaat. Maar genezing zit er waarschijnlijk niet in. Nog nooit is een kind gestopt met nodden.”

Richard Idro, die zelf meer bewijs zoekt voor schadelijke antilichamen en bestrijding van de worm met antibiotica, juicht de Nederlandse studie toe: „Excellent om dit zonder aannames te onderzoeken, voor het geval wij het toch mis hebben met onchocerciase als verklaring.”