Vaccinstrijd om een verraderlijk virus dat 200.000 kinderen per jaar doodt

Verkouden zijn is meestal alleen lastig, meer niet. Maar zo’n alledaagse virusinfectie kan soms dodelijk worden, vooral voor kleine kinderen en oudere mensen. Een virus dat jaarlijks vele slachtoffers maakt is het respiratoir syncytieel virus (RSV). In tegenstelling tot het griepvirus is RSV vrij onbekend. Toch overlijden er elk jaar 200.000 kinderen aan. Vooral in ontwikkelingslanden, maar ook enkele in Nederland. Het is daarmee bij kinderen de tweede doodsoorzaak, na malaria.

Naar een veilig werkend vaccin tegen RSV wordt al meer dan 50 jaar gezocht - tot nu toe zonder resultaat. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft het vaccin hoog op haar prioriteitenlijst staan. In 1967 ging het ontzettend mis: twee kinderen stierven door ernstige bijwerkingen van een experimenteel vaccin.

Momenteel zijn er maar liefst 18 vaccinkandidaten in ontwikkeling. Meerdere deskundigen verzekeren dat een bruikbaar veilig vaccin binnen handbereik is. Maar in maart waarschuwden Amerikaanse wetenschappers in het vakblad Science Immunology dat het onderzoek de verkeerde kant op gaat.

„We denken dat vakgenoten momenteel een belangrijk aspect van de vaccinontwikkeling veronachtzamen,” zegt Rebecca DuBois via skype. Ze is biochemicus aan de University of California in Santa Cruz en een van de auteurs van het kritische artikel. Zij onderzoekt het oppervlak van het RS-virus. Want dat bepaalt hoe een RS-virus een mens kan infecteren en hoe het menselijk afweersysteem op het virus reageert. Voor een succesvol vaccin zullen volgens DuBois de ontwikkelaars heel anders naar deze interactie moeten kijken.

De ontwikkeling van een vaccin tegen RSV begon in 1966. Toen deden wetenschappers wat voor andere vaccins (zoals tegen polio en mazelen) werkte: ze inactiveerden het RS-virus met het conserveermiddel formaline, maakten daarvan een vaccin en injecteerden dat in kinderen. Normaliter zal het lichaam dan antistoffen tegen het virus vormen. Er ontstaan speciale afweercellen die informatie over de ziekteverwekker opslaan. Als hetzelfde virus nog eens het lichaam binnen komt, is het afweersystem voorbereid en reageert meteen.

Maar dat experiment draaide uit op een drama: het vaccin beschermde de kinderen niet tegen het virus en was zelfs schadelijk. Gevaccineerde kinderen die daarna op natuurlijke wijze met RSV besmet raakten, werden ernstig ziek, erger dan die zonder vaccin. Twee peuters overleden.

„Dit drama stopte de ontwikkeling van een RSV-vaccin voor lange tijd,” zegt Louis Bont, kinderinfectioloog aan het Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht en leider van de Utrecht RSV Research Group. Vijftig jaar geleden was het onbegrijpelijk wat er gebeurde. Inmiddels snappen wetenschappers het virus beter. „Nu weten we waardoor het vaccin van weleer niet werkte,” zegt Rebecca DuBois.

Allergische reactie

Het immuunsysteem van de gevaccineerde kinderen bestreed het geïnactiveerde vaccinvirus niet effectief en reageerde te heftig; het afweerproces liep uit de hand en schaadde niet de ziekteverwekker, maar de mens zelf. Het lijkt op een allergische reactie. „Het blussen van het vuur veroorzaakt meer schade dan het vuur zelf,” resumeert Bont. „Als vaccinontwikkelaars weten dat het menselijk lichaam met een allergische reactie op een virus kan reageren, dan worden ze zenuwachtig.”

Die allergische reactie is er ook in kleine kinderen of oudere mensen die ernstig ziek worden van een natuurlijke RSV-infectie. Dat maakt het virus zo gevaarlijk, en de ontwikkeling van een vaccin zo moeilijk.

Voor het afweersysteem en dus het vaccin zijn twee eiwitten aan de oppervlakte van het virus belangrijk: het F-eiwit en het G-eiwit. Dit zijn de enige twee aangrijpingspunten voor een vaccin.

De behandeling met formaline, bij die eerste vaccinbereiding in de jaren 60, vervormde het F-eiwit, zodat het virus er anders uit zag dan het natuurlijke RS-virus. DuBois: „Het afweersysteem herkent het virus dan niet meer.”

Het G-eiwit behoudt zijn vorm en activiteit in formaline wél en bindt aan het oppervlak van bepaalde afweercellen. Dat verandert de manier hoe die cellen werken en zorgt voor die heftige reactie. „Het virus bedriegt het immuunsysteem,” zegt Fernando Polack, kinderarts aan de universiteit van Buenos Aires in Argentinië en aan Vanderbilt Vaccine Center in Tennessee, VS. Hij werkt ook aan een vaccin tegen RSV.

Anders dan voor veel andere virussen bestaat er voor RSV geen natuurlijke immuniteit. Het virus kan het afweersysteem via zijn G-eiwit zo goed manipuleren, dat het afweersysteem geen herinnering kan opbouwen. Als dezelfde virusstam het lichaam opnieuw binnen komt, zelfs in hetzelfde seizoen, is het afweersysteem net zo onvoorbereid als altijd – en de mens wordt ziek. „De uitdaging is een vaccin te ontwikkelen dat beter is dan de natuurlijke afweer,” zegt Bont.

Hoewel het lang heeft geduurd, is zo’n vaccin er nu bijna, zeggen veel deskundigen. De WHO schreef vorig jaar dat „er een realistische mogelijkheid voor een nieuw effectief middel over 5 tot 10 jaar bestaat om RSV-ziekte te voorkomen.” Fernando Polack is optimistischer en zegt: „Ik weet zeker dat we voor 2021 een RSV-vaccin hebben.”

Kansen op succes zijn er genoeg: „De RSV-vaccinpijplijn is goed gevuld,” zegt Louis Bont. Meerdere bedrijven werken aan een RSV-vaccin, onder andere GlaxoSmithKline, Sanofi en Novavax. De Bill & Melinda Gates Foundation, het fonds van de Microsoft-grondlegger dat met veel geld gericht de grootste problemen in ontwikkelingslanden aanpakt, ondersteunt de vaccinontwikkeling; Novavax ontving bijvoorbeeld in 2015 bijna 90 miljoen dollar.

Lees hier hoe Nederlandse wetenschappers een goedkoop medicijn tegen het RS-virus maken

Of een vaccin werkt kan alleen een onderzoek met mensen laten zien. Volgens Path (een in de VS gevestigde, wereldwijd werkende ngo, die zich richt op vaccins, medicijnen en diagnostiek) zijn er momenteel 18 vaccinkandidaten die bij mensen worden geprobeerd: één kandidaat van Novavax is in fase 3 (dat is het laatste stadium in een medicijnontwikkeling), vijf middelen zijn in fase 2 onderzoek en 12 in fase 1 (met eerste experimenten in mensen). Er zijn verschillende vaccins in ontwikkeling: voor oudere mensen, voor kinderen, voor zwangere vrouwen. Want als je een zwangere vrouw tegen RSV vaccineert, passeren de antistoffen de placenta en is de pasgeboren baby voor een beperkte tijd beschermd.

Zwangere vrouwen

De 18 vaccinkandidaten werken op verschillende manieren. De verst ontwikkelde van Novavax is ontworpen voor zwangere vrouwen. Dat vaccin bestaat niet uit een compleet RS-virus maar alleen uit nanodeeltjes met kunstmatig geproduceerd F-eiwit. Op het virus zorgt dit eiwit ervoor dat RSV kan samensmelten met lichaamscellen om hen te infecteren. Als het lichaam antistoffen tegen dit eiwit vormt kan het virus niet meer de cellen binnen en is het machteloos, is het idee.

Hetzelfde vaccinconcept is voor een andere doelgroep mislukt: in september 2016 maakte Novavax bekend dat zijn RSV-vaccinkandidaat, bedoeld voor oudere mensen, niet werkte. Dat middel zat ook al in fase 3. „Dit onderzoek was opgezet voordat we genoeg over het F-eiwit wisten,” legt Louis Bont uit. „Daarom was het geen goede vaccinkandidaat.” Er is om die reden ook een kans dat het vaccin voor zwangere vrouwen dat nu in fase 3 zit niet gaat werken. Bont vestigt zijn hoop op de nieuwe, verbeterde kandidaat in fase 2: „Ik zag de data, ze zien er goed uit.”

Zoals Novavax’ vaccinkandidaat hebben ook veel andere middelen in klinisch onderzoek alleen het F-eiwit als doel. Maar Rebecca DuBois en haar team waarschuwen dat zulke vaccins waarschijnlijk nooit gaan slagen: „Een groot deel van het vakgebied negeert een heel belangrijke component van het virus en hoe dat ons afweersysteem manipuleert.” Ze bedoelt het G-eiwit.

In Science Immunology leggen de Amerikaanse onderzoekers uit dat het G-eiwit voor een succesvol vaccin net zo belangrijk is als het F-eiwit. Want het G-eiwit verandert de immuuncellen en veroorzaakt een allergische reactie. „Een effectief en veilig vaccin moet ook dit eiwit blokkeren,” legt DuBois uit. Anders zou het gevaar groot zijn dat een paar virusdeeltjes aan het afweersysteem ontsnappen en het G-eiwit vervolgens een allergische reactie veroorzaakt.

Passief beschermen

DuBois en haar collega’s presenteren nu twee nieuwe antistoffen die in de reageerbuis het G-eiwit binden. Dat is wat anders dan een vaccin: een vaccin laat het lichaam zelf actief antilichamen maken. DuBois’ antistoffen zullen het lichaam alleen passief tegen de ziekte beschermen. Als de vaccinontwikkeling niet lukt is passieve immunisering, met in het laboratorium gemaakte antistoffen, wellicht beter dan niets, redeneert DuBois. Ze ziet het als een eerste stap om te laten zien dat haar concept werkt en beter is dan de benadering in de huidige ontwikkeling.

Andere onderzoekers steunen DuBois: „Het G-eiwit lijkt inmiddels een logischer doel voor een vaccin dan het F-eiwit waarop 20 jaar lang de nadruk lag,” schrijft Larry Kauvar in een mailtje. Hij is grondlegger van Trellis Bioscience, een geneesmiddelenontwikkelingsbedrijf in Menlo Park, Californië.

Louis Bont is het er niet mee eens dat een RSV-vaccin zonder G-eiwit niet kan werken: „De literatuur wijst dit eiwit vooral aan als boosdoener.” De G-route is volgens hem niet veiliger dan de F-route, „eerder andersom”. Een vaccin tegen het G-eiwit leidt in proefdieren en in een patiëntenonderzoek tot ernstige allergische reacties en overgevoeligheid, zegt hij. „Het is beter het G-eiwit helemaal met rust te laten”, denkt Bont. Bovendien zijn antistoffen tegen het F-eiwit krachtiger, voegt hij eraan toe, „en dat is wat nodig is voor bescherming.”

Volgens DuBois begint volgend jaar een klinisch onderzoek met hun G-antistoffen, in kinderen met een RSV-infectie. „Als onze antistoffen beschermen tegen een ernstig ziekteverloop, zal dat het vakgebied prikkelen.”

Het resultaat voor Novavax’ fase-3-onderzoek met F-eiwitten in zwangere vrouwen wordt begin 2019 verwacht. Als dit middel werkt, gaat de ontwikkeling door: dan moeten wetenschappers nog een vaccin voor kinderen en oudere mensen vinden om alle bevolkingsgroepen te kunnen beschermen tegen dit virus.