Verbluffend goede therapie, maar érg duur

Nieuw kankergeneesmiddel

Het nieuwe middel venetoclax werkt erg goed tegen chronische lymfatische leukemie. Het zet de zelfmoordknop van kankercellen weer aan. Maar de prijs kan een probleem worden.

Graphic NRC

Opnieuw is een oude vertrouwde chemotherapie tegen een kanker op verbluffende wijze door een doelgericht ontworpen medicijn verslagen. Dat gebeurde eind vorige maand in een publicatie in The New England Journal of Medicine (22 maart).

Het gaat om het middel venetoclax dat oude chemotherapie verslaat – bij mensen met chronische lymfatische leukemie (CLL). CLL is een kanker van witte bloedcellen die er jaren over kan doen om levensbedreigend te worden. Het is in Nederland de leukemie met de meeste nieuwe patiënten: jaarlijks ongeveer 600.

Mensen met CLL krijgen pas hun eerste medicinale therapie als de voortschrijdende ziekte te veel klachten geeft. Die werkt meestal, maar tijdelijk. Er is geen genezing voor CLL.

De werking van venetoclax is onderzocht bij 389 patiënten bij wie de ziekte na de eerste behandeling terugkeerde. Daarbij is het nieuwe medicijn vergeleken met nogmaals een chemokuur. Het experiment had een verbijsterend oneerlijke uitslag: bij 85 procent van de mensen die venetoclax kregen verergerde twee jaar lang de ziekte niet. Bij de mensen die (door loting beslist) de traditionele behandeling herhaalden lukte dat in die twee jaar maar bij 36 procent.

De dagelijkse praktijk

Prachtig. Maar wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk? Moet die tweede chemotherapie nu voor iedereen worden vervangen door venetoclax? Fabrikant Abbvie die samenwerkt met Genentech en Roche, kende de resultaten van deze studie al eerder en heeft in januari verzocht om venetoclax daarvoor op de markt te mogen brengen. Die aanvraag zal „voorlopig nog in behandeling zijn”, schrijft het bedrijf.

Maar de komende vervanging van oude chemo door venetoclax heeft een hoge prijs, want venetoclax is een van die berucht dure kankermedicijnen waarover politiek en farma-industrie ruziën.

Harde argumenten voor die hoge prijs zijn schaars, want niemand weet op dit moment echter hoe het de patiënten meer dan twee jaar na de behandeling vergaat. Twee jaar is kort voor patiënten met een meerjarig ziektebeloop. Het onderzoek liet zien dat bij veel mensen dankzij ventoclax de ziekte een tijdlang niet verergert. Maar of die winst blijft bestaan na staken van de behandeling en of er misschien iemand genezen is, is nog onduidelijk.

Arnon Kater is CLL-deskundige en hoogleraar hematologie in het AMC in Amsterdam. Hij was ook een van de onderzoeksleiders van de venetoclax-studie, waar patiënten uit 20 landen aan mee deden. Hij en Eric Eldering, hoogleraar aan het AMC in het moleculaire onderzoek naar de afweercellen in het bloed, onderzoeken al 15 jaar het mechanisme van CLL. Kater juicht gebruik van venetoclax toe. Het directe effect van venetoclax is veel beter dan de oude chemotherapie, met mildere bijwerkingen, zegt hij. Maar Kater ziet een groot probleem als venetoclax aan veel meer patiënten dan nu wordt voorgeschreven: „De prijs. De chemo die nu wordt gegeven kost bijna niets. Maar met venetoclax zal de fabrikant, net als met andere moderne medicijnen gebeurt, waarschijnlijk ook hier richting plafond gaan.”

Venetoclax staat nu voor patiënten met een zeldzame vorm van CLL in de prijslijst voor ruim 6.000 euro per maand. Patiënten slikken iedere dag een pilletje. Dat betekent een jaarprijs van 70.000 euro en die komt in de buurt van wat overheid en verzekeraars over hebben voor een extra, gezond levensjaar.

Maar óf venetoclax dat extra gezonde jaar biedt is dus nog niet vastgesteld. Kater voorziet problemen: „De nieuwe minister van volksgezondheid is er alles aan gelegen om te laten zien dat hij de torenhoge prijzen van nieuwe medicijnen kan beheersen.” De minister kan een nieuw medicijn ‘in de sluis zetten’. De criteria voor zo’n wachtperiode zijn gepubliceerd. Een medicijn is bijvoorbeeld sluiskandidaat als de behandeling per patiënt meer dan 50.000 euro kost, en landelijk meer dan 10 miljoen euro. Met 600 nieuwe CLL-patiënten per jaar is die 10 miljoen snel overschreden, zelfs als niet iedereen een tweede behandeling begint. De sluisdeur gaat pas open na geslaagde prijsonderhandelingen met de fabrikant. Of als de minister bezwijkt onder politieke druk en toch een zak geld beschikbaar stelt. Kater: „Ik begrijp de minister, maar ik zou het voor de patiënten heel zuur vinden als deze behandeling in de sluis wordt gezet.”

En om nog een dure stap verder te zetten: op dit moment wordt óók onderzocht of CLL-patiënten niet beter meteen aan de venetoclax kunnen beginnen, om de eerste chemo, met zijn vervelende bijwerkingen, over te slaan.

Voor al dat geld voert venetoclax een taak uit die simpel klinkt: het stimuleert kankercellen om zichzelf te doden.

Dat kan omdat alle levende cellen een ingebouwd mechanisme hebben om ordelijk te sterven. Hun restanten komen dan voor recycling beschikbaar. Cellen slaan die weg in als ze te beschadigd zijn om nog goed te kunnen functioneren. Dan maken ze plaats voor hun opvolgers. Het opruimproces heet apoptose.

Een kenmerkende eigenschap van bloedcellen die CLL veroorzaken is dat ze overvol zitten met een molecuul (BCL-2) dat apoptose verhindert. Venetoclax blokkeert die apoptose-rem.

Tot begin deze eeuw stond CLL bekend als een uitzonderlijke kanker. Het zou een kanker zijn die niet zozeer last veroorzaakte door kwaadaardig snel delende cellen, maar door ophoping van cellen die niet dood gingen. De CLL-kankercellen zouden niet of nauwelijks delen. Dat beeld is bijgesteld, zeggen Eric Eldering en Arnon Kater.

Misverstand

Het misverstand is ontstaan doordat de onderzoekers alleen keken naar de CLL-cellen die door het bloed stromen. Die zijn makkelijk verkrijgbaar – door bloedafname. In bloed delen ze niet. Eldering: „Wat over het hoofd werd gezien was dat ze regelmatig in de lymfeklieren komen. Voor een onderhoudsbeurt. Ze krijgen er een oppepper. En ze delen daar ook.”

Die ontdekking, waar Eric Eldering en Arnon Kater veel aan bijdroegen, verklaart ook waarom er patiënten zijn met een snelle, slecht-behandelbare CLL. Eldering: „Dat zijn de patiënten waarbij de cellen vaak in de lymfeklieren komen en vaak weer aan het bloed worden afgegeven. Hun cellen delen het snelst.”

Eldering en Kater doen sinds 2004 onderzoek aan de kwaadaardige cellen als ze in de lymfeklieren zitten. Die cellen krijgen daar andere eigenschappen. En wat ze ook zien: CLL-cellen in de lymfeklieren kunnen ontsnappen aan de opdracht van venetoclax om te sterven.

Eldering: „We hebben gezien dat CLL-cellen in het bloed in feite zwakke broeders zijn die elk moment kunnen doodgaan. Het enige dat hen tegenhoudt is de rem op de geprogrammeerde celdood en de opfrisbeurt in de lymfeklieren.”

„Ik vergelijk het graag”, zegt Kater, „met een autocoureur in zijn Formule-1-race-auto. Om de wedstrijd uit te rijden moet die auto af en toe naar de pits om te worden opgelapt.” Hier komt een ander modern medicijn om de hoek kijken: ibrutinib. Dat is een stof die CLL-cellen verhindert de lymfeklieren binnen te gaan voor hun oppepper. Ibrutinib is ook duur. In een deel van de patiënten blijken de CLL-cellen de opgeworpen blokkade al snel te omzeilen om alsnog hun opknapbeurt te ontvangen. CLL-behandelaren wereldwijd denken dat een combinatie van venetoclax en ibrutinib resistentie lang zal uitstellen en het leven van CLL-patiënten verder kan verbeteren. Venetoclax jaagt dan in het bloed de CLL-cellen de dood in en ibrutinib zorgt ervoor dat de cellen niet meer in de lymfeklieren kunnen schuilen. Bij 24 patiënten met een andere bloedtumor (mantelcellymfoom) werkte dat goed, op korte termijn, stond vorige week in The New England Journal of Medicine. Het is bijzonder dat dit beroemde medische tijdschrift zo’n kleine en korte (16 weken) studie publiceert over een kanker waar mensen gemiddeld 3 tot 6 jaar mee leven. De verwachtingen zijn hoog.

Kater onderzoekt met Duitse en Zwitserse collega’s de combinatie bij CLL-patiënten die hun eerste behandeling krijgen. Kater: „Als het lukt hebben we van CLL echt een chronische ziekte gemaakt. Misschien genezen er wel mensen.” Maar voor de minister en zijn sluis geldt: dan zijn er dus twee fabrikanten die de maximale prijs voor hun medicijn komen vragen.

    • Wim Köhler