Eén enzym maakt hersenen gevoelig voor zuurstoftekort

Zuurstofgebrek

Te weinig zuurstof heeft snel grote gevolgen voor de hersenen. En dat komt door één enzym: NOX4.

Ingekleurde CT-hersenscan van door een ernstig infarct afgestorven hersenweefsel (blauwgroen). Foto Science Photo Library

Onze hersenen zijn veel gevoeliger voor zuurstoftekort dan andere organen in ons lichaam. Daardoor heeft een herseninfarct vaak zulke ernstige gevolgen, zoals verlamming en uitval van spraak of gezichtsvermogen.

Onderzoekers onder leiding van farmacoloog Harald Schmidt van Maastricht UMC+ hebben bij muizen ontdekt waarom: bij zuurstofgebrek ontstaan gaten in de bloed-hersenbarrière, het „ijzeren gordijn” dat de hersenen isoleert van de bloedsomloop. Deze barrière is cruciaal voor het goed functioneren van de neuronen in het brein. Boven op het ontstaan van die gaten komt ook nog eens zelfvernietiging van hersencellen door zuurstoftekort. De schade kan zo groot zijn dat er door afstervend weefsel letterlijk gaten in de hersenen vallen.

Schmidt en zijn collega’s publiceerden hun bevindingen maandag in het wetenschappelijke blad PNAS. De gevoeligheid van de hersenen voor zuurstofgebrek blijkt allemaal terug te voeren op de activiteit van één enzym, waaraan Schmidt al jaren onderzoek doet: NOX4. Dit enzym zit in de cellen die de binnenwand van bloedvaten bekleden, de endotheelcellen. Zodra de zuurstofconcentratie daalt, wordt het enzym actief. Dan maakt het zuurstofradicalen: zeer agressieve moleculen die lokaal het weefsel en de cellen beschadigen.

„In vrijwel alle organen van het lichaam heeft deze reactie een gunstig effect”, zegt Schmidt aan de telefoon. In muizen lieten de onderzoekers bijvoorbeeld zien dat het enzym actief werd bij verstoppingen in de bloedvaten van het hart en een achterpoot – echter zonder dat er in deze weefsels blijvende schade ontstond, wat wel het geval was in de hersenen. Schmidt: „Ook in de poot en het hart ontstaan gaten in de wand van bloedvaten, maar dat is op termijn juist gunstig, want op die plekken groeien nieuwe bloedvaatjes uit, waardoor het weefsel alsnog van zuurstof voorzien wordt. In de hersenen is dit echter desastreus. Te meer omdat het en

zym NOX4 ook in de hersencellen zelf zit, waardoor deze zichzelf bij zuurstofgebrek vernietigen.”

Mensen die getroffen worden door een beroerte moeten zo snel mogelijk naar het ziekenhuis gebracht worden. Daar (of soms al in de ambulance) onderzoeken artsen of het gaat om een herseninfarct (bloedvatverstopping) of een hersenbloeding. Dat onderscheid is cruciaal, want ze vergen een tegenovergestelde behandeling. In vier van de vijf gevallen gaat het om een herseninfarct. Daarbij is het zaak het stolsel dat de bloedtoevoer blokkeert zo snel mogelijk op te lossen met antistollingsmiddelen (die bij hersenbloeding de situatie alleen maar erger zouden maken). Een snelle toediening van dit medicijn beperkt de schade aan de hersenen. Maar de meeste patiënten houden desondanks beschadigingen over. Dat uit zich dan bijvoorbeeld in een scheef hangende mond doordat de controle over de aangezichtspieren verloren is gegaan, of in moeilijkheden met de spraak.

De Maastrichtse ontdekking dat een enzym de zaak verergert, biedt nu hoop dat het schadeproces in de hersenen al eerder gestopt of verzacht kan worden. Namelijk door na een beroerte met een geneesmiddel de activiteit van NOX4 te remmen.

Schmidt wil volgend jaar beginnen met een patiëntenstudie met een middel dat NOX4 remt. „We hebben een bestaand middel op het oog dat al voor andere aandoeningen in gebruik is. Dat is een voordeel want zo kunnen we een heleboel proeven die nodig zijn voor de registratie van een nieuw geneesmiddel overslaan.” Welk middel hij precies op het oog heeft, wil Schmidt niet verklappen in verband met mogelijke octrooiering van de nieuwe toepassing.

Schmidt verwacht dat het middel weinig tot geen bijwerkingen zal hebben omdat er slechts een korte en lage dosering van nodig is. Bovendien leken muizen waarbij het enzym NOX4 via genetische manipulatie geheel was uitgeschakeld daarvan weinig hinder te ondervinden.

Na een herseninfarct moet een patiënt zo snel mogelijk antistolling krijgen, maar de toediening van een NOX4-remmer is waarschijnlijk ook na langere tijd nog zinvol. „Tot vier of zes uur na de beroerte kan het nog bescherming tegen schade geven”, denkt Schmidt.