De Katwijkse ziekte als business case

Biotech

Een zeldzame erfelijke aandoening is, hoe afschuwelijk ook, voor medicijnontwikkelaars niet interessant. Toch zoekt het Leidse biotechbedrijf Amylon naar een remedie tegen de Katwijkse ziekte. Waarom?

Marco Koning heeft de Katwijkse ziekte: een erfelijke aandoening die vanaf ongeveer het veertigste levensjaar tot steeds hevigere hersenbloedingen leidt. Foto Tessa Posthuma de Boer

Marco Koning viert zijn verjaardag al een tijdje niet meer. Te confronterend. Hij is 43 jaar, een kritieke leeftijd voor mensen zoals hij. „De eerste grote hersenbloeding treedt normaal gesproken op tussen je veertigste en vijftigste verjaardag”, zegt de arbeidspsycholoog uit Nieuw-Vennep. Hij kent zijn voorland. Zijn vader was 46 toen het voor het eerst gebeurde. Tien jaar en een serie bloedingen later raakte hij in coma. Nog eens tien jaar later was zijn vader dood.

Koning heeft HCHWA-D, beter bekend als de Katwijkse ziekte, een erfelijke aandoening die hersenbloedingen veroorzaakt. De kwaal is een tijdbom. Dragers van het gewraakte gen weten zeker dat de bloedingen vroeg of laat beginnen, dat ze steeds erger worden en dat ze uiteindelijk dodelijk zijn. Een medicijn is er niet.

Of beter: nóg niet. Het zag er lange tijd niet naar uit, maar Koning is hoopvol dat er straks wél een remedie is. En hij is niet de enige.

Toevallige mutatie

Zijn hoop is gevestigd op Amylon uit Leiden, een biotechnologiebedrijf dat vorige maand is opgericht en dat een medicijn in ontwikkeling heeft tegen de Katwijkse ziekte. De piepjonge onderneming is een spin-off van ProQr, een van de grootste biotechbedrijven van Nederland met een beursnotering in de VS en een beurswaarde van ruim 100 miljoen euro. Amylon maakt gebruik van de laboratoria van ProQr en werkt samen met het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), 300 meter verderop.

Foto Tessa Posthuma de Boer

Het bedrijfje heeft bovendien het vertrouwen van gerenommeerde wetenschappers. Onder anderen Philip Scheltens, hoogleraar neurologie en directeur van het Alzheimercentrum in Amsterdam, zit in de wetenschappelijke adviesraad van Amylon. „Die wetenschappelijke steun is voor mij belangrijk”, zegt Koning. „Zíj zijn enthousiast. Daarom durf ik dat ook te zijn.”

En toch: dat een biotechonderneming een medicijn wil ontwikkelen tegen de Katwijkse ziekte wekt verbazing. Want de aandoening mag afschuwelijk zijn, ze is ook bijzonder zeldzaam.

Wetenschappers vermoeden dat de afwijking in de zeventiende eeuw is ontstaan door een toevallige mutatie bij een baby in of in de buurt van het Zuid-Hollandse vissersdorp. Sindsdien is de ziekte generatie op generatie doorgegeven. Draagt een van je ouders het bewuste gen, dan heb je 50 procent kans dat je de ziekte ook hebt. Een hoog risico, maar de Katwijkse gemeenschap is van oudsher even hecht als honkvast, dus de verspreiding is relatief beperkt gebleven.

Op dit moment komt de kwaal voor in een klein aantal families dat zich nog altijd vooral concentreert in en rond Katwijk, hoewel er ook een paar gevallen bekend zijn in Australië en de VS. Schattingen van het aantal patiënten schommelen rond de vijfhonderd, duizend hooguit.

Geen business case

Daar is met de beste wil van de wereld geen business case op te bouwen. En biotechnologie is geen liefdadigheid. Medicijnontwikkeling kost al gauw honderden miljoenen en is bovendien extreem risicovol. Tegenover ieder succes staan meerdere mislukkingen, bijvoorbeeld omdat een medicijn na uitgebreid testen niet veilig blijkt te zijn of omdat het middel bij mensen toch niet zo goed werkt als in het lab. Dan is het al snel einde oefening voor het bedrijf en zijn de investeerders hun geld kwijt. Dat betekent dat ze een grote beloning verwachten als een biotechplan wél slaagt, anders beginnen ze er niet aan.

Geen wonder dat er lange tijd geen uitzicht was op een behandeling van de Katwijkse ziekte, die pas in de jaren 80 werd opgemerkt door een oplettende huisarts in de regio. Nadat begin jaren negentig het chromosoom werd geïdentificeerd waarop de afwijking voorkwam, was er onder wetenschappers aanvankelijk nog wel wat belangstelling voor de aandoening, vertelt de Leidse neuroradioloog Mark van Buchem, die zich heeft beziggehouden met de Katwijkse ziekte. „Maar de conclusie was al snel: er valt niets aan te doen. En daarmee hield het onderzoek op.”

De drie kinderen van Koning hebben vijftig procent kans op de ziekte.

Foto Tessa Posthuma de Boer

Vraag is dus: waarom zien Amylon, moederbedrijf ProQr – dat zelf werkt aan een medicijn tegen taaislijmziekte en nog altijd grootaandeelhouder is van Amylon – en een groep investeerders nu wél brood in de Katwijkse ziekte? Zoveel zelfs dat de pas 27-jarige topman van het jonge biotechbedrijf Thomas de Vlaam erin is geslaagd voldoende geld op te halen om op eigen benen te kunnen staan, terwijl de ontwikkeling van een geneesmiddel zich pas in de vroegste laboratoriumfase bevindt.

Hoeveel kapitaal De Vlaam precies bij „private en institutionele investeerders” heeft losgeweekt wil hij niet zeggen, maar het is „voldoende om de komende tijd zonder zorgen vooruit te kunnen”.

Het antwoord is: het is ze niet om de Katwijkse ziekte te doen. Althans, niet alléén. De commerciële belofte schuilt in een verwante aandoening met de naam CAA, die eveneens tot hersenbloedingen leidt en in sommige gevallen zelfs tot dementie. Liefst een kwart van de mensen van boven de 60 ontwikkelt de ziekte, stelt de Nederlandse patiëntenvereniging. Het is „the biggest disease you’ve never heard of”, aldus een woordvoerder.

Radioloog Van Buchem – die Amylon adviseert maar geen financieel belang heeft – ondersteunt die typering. Hij zegt dat naar schatting zelfs vier op de vijf mensen van 80 jaar of ouder CAA hebben, wat overigens niet betekent dat zij er ook allemaal gevolgen van ondervinden.

Stapeling van giftige eiwitten

In feite komen de Katwijkse ziekte en CAA in grote lijnen op hetzelfde neer, beseften wetenschappers enkele jaren geleden. Een game changer, in de woorden van Van Buchem, want dat betekent dat een therapie voor de ene ziekte wellicht ook werkt tegen de andere. Was de Katwijkse ziekte eerder nog weggestopt in de vergeten hoek van afschuwelijke maar hoogst zeldzame aandoeningen, nu konden patiënten misschien profiteren van belangstelling voor een veel grotere kwaal. En andersom bleek de Katwijkse ziekte voor het onderzoek naar CAA óók interessant.

In beide gevallen gaat het om een stapeling van giftige eiwitten rond de kleine bloedvaten in de hersenen. Gaat dit proces lang genoeg door, dan treden bloedingen op.

Bij patiënten met de Katwijkse ziekte begint deze ophoping van giftige eiwitten al vroeg, terwijl mensen zonder de genetische afwijking een mechanisme hebben dat stapeling tegengaat. Alleen: op hoge leeftijd functioneert dat veelal niet of niet goed meer. En mensen worden steeds ouder, dus komt CAA steeds vaker voor.

Ondanks het grote belang verloopt internationaal onderzoek naar CAA moeizaam, vertelt Van Buchem. Het probleem: „Voordat het misgaat, kun je nooit met zekerheid zeggen of iemand de ziekte heeft. Dat kan pas als je hersenweefsel onder de microscoop legt. Maar je wilt juist de vroege stadia bestuderen, zodat je kunt ingrijpen vóórdat iemand een bloeding krijgt.”

Precies dat maakt de Katwijkse ziekte mogelijk. Van dragers van het defecte gen is dat allang voordat de gevolgen optreden bekend. Bovendien is de patiëntengroep geconcentreerd in en rond Katwijk. Dat maakt het gemakkelijk én relatief betaalbaar om studies op te tuigen en tests te doen. „Zo kan de Katwijkse ziekte helpen bij een therapie voor een veel grotere ziekte”, zegt Willeke van Roon, die al jaren onderzoek doet naar hersenziektes in het LUMC en promoveerde op een studie naar de ziekte van Huntington. Van Roon werkt namens het Leidse ziekenhuis samen met Amylon.

Ze hebben een molecuul ontwikkeld en gepatenteerd dat de aanmaak van de giftige eiwitten verstoort via een zogeheten rna-behandeling – een van gentherapie afgeleide techniek die ProQr ook gebruikt om een medicijn tegen taaislijmziekte te maken. Daarin verschilt de benadering van eerdere onderzoeken, die vooral focussen op therapieën om stapeling van de giftige eiwitten tegen te gaan.

Nu biotechbedrijf Amylon aan een medicijn werkt, zegt Koning: „De hoop die ik altijd voor mijn kinderen heb gehad lijkt nu gerechtvaardigd.” 

Foto Tessa Posthuma de Boer

Eerste stap

In het laboratorium doet het molecuul al wat het moet doen, zegt Amylon-topman De Vlaam, die zelf medicijnen studeerde en eigenlijk hersenchirurg wilde worden, maar die droom na een ingrijpende rug-operatie moest opgeven. Hij realiseert zich dat dit pas een eerste stap is en benadrukt dat er nog veel mis kan gaan, hij wil geen valse hoop creëren.

Tegelijkertijd is De Vlaam optimistisch. Hij weet wat hem te wachten staat: „Mijn belangrijkste opdracht voor de komende jaren is om de beste mensen én veel geld aan te trekken. Voorlopig hoeven we ons om financiering even niet druk te maken, maar geld heeft een biotechbedrijf in feite nooit genoeg.”

Hoe lang de ontwikkeling van een medicijn gaat duren, durft De Vlaam niet te zeggen. Jaren in ieder geval. Buurman Galapagos, net als Amylon ontstaan als spin-off van een groot Leids biotechbedrijf (Crucell), staat, bijna twintig jaar na de oprichting, op het punt zijn eerste, veelbelovende reuma-medicijn op de markt brengen. Geduld en volharding zijn in het geval van Galapagos rijkelijk beloond: het bedrijf is op de beurs bijna 4 miljard euro waard.

Of het voor Marco Koning allemaal snel genoeg gaat, is twijfelachtig. „Het spant erom”, zegt hij. „Maar ik ben hoopvol. En ik heb drie kinderen die nog te jong zijn om te weten of ze de Katwijkse ziekte ook hebben. De hoop die ik voor hen altijd heb gehad lijkt eindelijk gerechtvaardigd.”