Zoveel detail zagen we nog nooit

Nobelprijs voor Scheikunde

Bedenkers van de cryo-elektronenmiscroscoop kregen woensdag de Nobelprijs. Er zit meer in de cel dan we wisten.

Het zikavirus in al zijn details zoals gezien door de cryo-elektronenmicroscoop. beeld Johan Jamestad / Royal Swedish Academy of Sciences

Het zikavirus is een goed voorbeeld. Toen twee jaar geleden het vermoeden rees dat het virus hersenafwijkingen bij foetussen kan veroorzaken, werd zijn structuur in no time opgehelderd. In zeer hoge resolutie. Rijk in details. De gepubliceerde plaatjes doen denken aan een bal die is opgebouwd uit fusilli. Die structuur is aangrijpingspunt om medicijnen tegen de ziekteverwekker te ontwikkelen.

De beeldtechniek die hierbij werd gebruikt, heet cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM). Ze leverde woensdag de Nobelprijs voor Scheikunde op. Niet voor niks: cryo-EM leidt de laatste jaren tot een revolutie in de biochemie, bij het bestuderen van biomoleculen en celstructuren.

Het maakt details zichtbaar die voorheen vaag bleven. In cellen worden zelfs totaal nieuwe structuren gezien. Het levert hele nieuwe inzichten op. Bijvoorbeeld dat de cel geen overzichtelijke, simpele constructie is. Het blijkt er een oerwoud.

„We zijn lang niet serieus genomen, maar de laatste jaren heeft de technologie zich razendsnel ontwikkeld en wil iedereen met cryo-EM aan de slag”, zegt Peter Peters, hoogleraar nanobiologie aan de Universiteit Maastricht.

Andreas Engel, hoogleraar bionanowetenschappen aan de Technische Universiteit Delft, zegt dat hij opgetogen is over de toekenning. Hij werkte van 1975 tot 1977 nauw samen met een van de laureaten, de Zwitser Jacques Dubochet. „Jacques is zo aardig. En creatief”, zegt Engel. „Hij heeft een brede belangstelling, in cultuur, filosofie. Zijn vrouw is kunstschilder.”

De drie scheikundigen die nu in de prijzen vallen – naast Dubochet is dat de Duitser Joachim Frank en de Brit Richard Henderson – stonden aan de basis van de cryo-EM. Het is een grote verbetering op al langer bestaande microscopische technieken. Voor het bestuderen van eiwitten was er al röntgenkristallografie. Maar die techniek, waarbij je kristallen maakt van eiwitten, is bewerkelijk, lastig en duur. Je hebt er een deeltjesversneller voor nodig. En lang niet alle eiwitten zijn er geschikt voor, denk aan de duizenden verschillende eiwitten die in de olie-achtige membranen van de cel zijn ingebed. Met cryo-EM zijn alle eiwitten te bestuderen.

2D omzetten in 3D

Joachim Frank hield zich in de jaren zeventig vooral bezig met beeldanalyse en ontwikkelde een computerprogramma om beelden van 2D om te zetten in 3D. „Daar was-ie als jonge postdoc al aan begonnen, in het lab van Walter Hoppe in München”, zegt Engel. In dezelfde periode zocht Richard Henderson naar manieren om bij zeer lage temperaturen membraaneiwitten zichtbaar te maken als ze werden beschoten met lage doses elektronen. Jacques Dubochet ontwikkelde een techniek om razendsnel water te bevriezen zodat zich geen ijskristallen konden vormen die het te bestuderen preparaat beschadigen.

Volgens Peters was Joachim Frank in 2009 de Nobelprijs al net misgelopen. Toen ging de prijs naar het ophelderen van de structuur en de functie van het ribosoom, waar Frank zich ook veel mee bezig had gehouden. „Maar er hing nu weer iets in de lucht”, zegt Peters. Frank won namelijk eerder dit jaar de Wiley Prize, vaak een voorbode voor de Nobelprijs. „Dat is dus uitgekomen”, zegt Peters. Frank won die Wiley Prize trouwens samen met Richard Henderson en de Nederlander Marin van Heel, die begin jaren negentig vanuit Imperial College London nauw had samengewerkt met Frank. De verwachting was, zegt Peters, dat deze drie ook de Nobelprijs zouden krijgen. „Maar Marin van Heel is ’m nu net misgelopen”, zegt Peters. „Ik denk omdat hij een minder grote gunfactor heeft. Hij maakte geregeld ruzie met onder anderen Frank.” Van Heel zelf heeft nog niet gereageerd op een e-mail die NRC hem stuurde.

Volgens Peters heeft Van Heel „stuivertje gewisseld” met Jacques Dubochet. „Dat is de aardigste man die er is. En hij heeft zijn onderzoek altijd doorgezet, ook al werd hij niet serieus genomen door structuurbiologen en kreeg hij, toen hij in Heidelberg aan het EMBL zat, weinig medewerking van de directeur.”

Je hoort het meer mensen zeggen: dat cryo-EM lang niet serieus werd genomen. In eerste instantie waren de beelden vaag. „We zouden aan ‘blobologie’ doen – vlekkenkunde”, zegt Cristina Paulino, universitair hoofddocent cryo-EM aan de Rijksuniversiteit Groningen. Maar sinds 2013 is dat zeker veranderd. Ze spreekt van de resolution revolution. Vooral de digitale camera verbeterde toen sterk, en leverde veel scherpere beelden.

Eindhovens bedrijf

De Nobelprijs heeft trouwens nog een ander Nederlands tintje. Het bedrijf dat de meest verkochte cryo-EM machine maakt, is het Eindhovense FEI. Het is eerder dit jaar voor ruim 4 miljard euro overgenomen door een Amerikaans bedrijf. „Juist omdat het veld van de cryo-EM zo aan het boomen is”, zegt Peters uit Maastricht. En onderdeel van die cryo-EM machine is de zogeheten Vitrobot, een apparaat dat eiwitten en cellen invriest en dat in Maastricht werd ontwikkeld.

Ariane Briegel, hoogleraar ultrastructurele biologie aan de Universiteit Leiden, benadrukt dat behalve de nu bekroonde drie mannen tal van anderen hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van cryo-EM. Zelf heeft ze jaren samengewerkt met Alasdair McDowall, aan het California Institute of Technology. McDowall wordt ook genoemd in de wetenschappelijke toelichting die de Koninklijke Zweedse Academie van Wetenschappen schreef op de toekenning. Briegel: „Het veld is zo groot. Maar je moet selecteren. Dit lijkt me een goede selectie.”