Om erfelijke ziekte te vinden is bloedprikken genoeg

Geneeskunde

Krijgt het ongeboren kind de erfelijke ziekte die in de familie voorkomt? Om die vraag te beantwoorden wordt een genetische test ontwikkeld, waarbij alleen nog bloed geprikt wordt bij de toekomstige ouders.

getty images

Een zwangere vrouw die zeker wil weten of het kind dat zij draagt een erfelijke ziekte heeft, die bij haar in de familie voorkomt, moet een vruchtwaterpunctie of vlokkentest laten doen. Er is een kleine kans, van 0,3 tot 1 procent, dat daardoor een miskraam ontstaat. Jaarlijks gaan in heel Nederland een paar honderd paren die een kind willen krijgen om die reden naar een geneticus in een ziekenhuis.

Onderzoekers uit Utrecht hebben een genetische test gemaakt die die belastende vruchtwaterpunctie onnodig kan maken. Bloed prikken bij de toekomstige vader en moeder volstaat. Er is zeker nog een paar jaar ontwikkelingswerk nodig.

„We zijn nu vooral op zoek naar geld”, antwoordt Wouter de Laat, hoogleraar biomedical genomics van het Hubrecht Instituut in Utrecht, na een uitgebreide uitleg op de vraag hoe het nu verder gaat. „We hebben contact met Nederlandse en Europese patiëntenverenigingen. Die werken graag mee”, zegt Hans Kristian Ploos van Amstel, hoogleraar genoomdiagnostiek aan het UMC. De onderzoeksinspanning wordt gericht op de meest voorkomende erfelijke ziekten: cystische fibrose, thalassemie en hemofilie. De Laat en Ploos van Amstel leidden de onderzoeksgroep die op 24 augustus over de nieuwe test publiceerden in het American Journal of Human Genetics.

De nieuwe test heeft wel en niet iets te maken met de NIPT, de screeningstest op Downsyndroom en twee andere chromosoomafwijkingen die sinds begin dit jaar voor alle Nederlandse zwangeren beschikbaar is.

Het verschil is dat het geen screeningstest is. Hij is alleen geschikt voor mensen die een erfelijke ziekte in de familie hebben.

Foetus-DNA tussen moeder-DNA

De overeenkomst is dat beide tests gebruiken maken van het feit dat brokstukjes DNA van haar kind circuleren in het bloed van een zwangere vrouw. Dat foetus-DNA is daar 20 jaar geleden ontdekt door Dennis Lo, nu hoogleraar chemische pathologie in Hongkong. Die brokjes zijn restanten van gestorven foetale cellen.

Al snel na de ontdekking van foetus-DNA in zwangerenbloed was duidelijk dat het bruikbaar kon zijn voor het opsporen van erfelijke ziekten bij het ongeboren kind. Niet alleen dat: ook het geslacht van het ongeboren kind is vast te stellen voordat dat op een echo zichtbaar is. Lo ontwikkelde er een test voor.

Maar er is een ernstig probleem, en jammer genoeg vooral bij de detectie van de erfelijke ziekten die het meest voorkomen. Dat komt doordat er weliswaar stukjes foetaal DNA in het moederbloed stromen, maar het DNA van de zwangere zelf is er veel talrijker. De hoeveelheid foetus-DNA varieert en ligt doorgaans tussen de 2 en 20 procent van het moeder-DNA.

Dat verschil is groot genoeg om met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid een extra chromosoom aan te tonen. Zo is de huidige NIPT mogelijk. Die kijkt bij drie chromosomen (13, 18 en 21, het downchromosoom) of een foetus er een extra heeft.

Chromosoom 21 is een DNA-molecuul van bijna 50 miljoen basen. Door stukjes van dat lange DNA-molecuul te tellen en de frequentie daarvan te vergelijken met stukjes van andere chromosomen kan worden vastgesteld of chromosoom 21 te vaak aanwezig is. Dat kan zelfs tegen de achtergrond van de overmaat aan DNA van de moeder, waarin ook brokstukken van chromosoom 21 voorkomen.

Het downsyndroom is een chromosoomafwijking. Maar de meeste erfelijke ziekten worden niet door een heel chromosoom maar door een mutatie van één base in één gen veroorzaakt. De statistische kracht die detectie van de karakteristieke volgorden van duizenden basen van chromosoom 21 biedt, valt weg als je één baseverandering wilt detecteren in foetaal DNA. Vooral als die baseverandering ook al in een van de genen van de moeder aanwezig is.

Wie zeker wil weten of een foetus twee ziekmakende genen draagt, moet goed het verschil kunnen meten tussen DNA afkomstig van de gezonde en de ziekmakende genkopie.

En dat is meestal het geval. Het gros van de monogenetische ziekten erft recessief over: een ziek kind heeft een ziekmakend gen van zowel zijn vader als zijn moeder geërfd. Vader en moeder waren allebei drager, maar zelf niet ziek. Ieder kind dat ze krijgen heeft een kans van 1 op 4 op de ziekte.

Hoe zit het met de kans dat een kind de erfelijke ziekte krijgt?

Wie zeker wil weten of een foetus twee ziekmakende genen draagt, moet goed het verschil kunnen meten tussen DNA afkomstig van de gezonde en de ziekmakende genkopie. Het verschil wordt bepaald door één baseverandering op één plaats in het gen.

De onnauwkeurigheid bij het meten van één baseverandering in het foetaal DNA is veel groter dan die van de bestaande tests, de vlokkentest of vruchtwaterpunctie. Daarvan is de uitkomst zo zeker dat het aanleiding voor een abortus kan zijn.

Die beslissing is tot nu toe altijd gebaseerd op analyse DNA uit hele foetale cellen, verkregen door met een naald wat stukjes van de placenta weg te halen, of wat vruchtwater weg te zuigen. Die vruchtwaterpunctie of vlokkentest geven bijna 100 procent zekerheid – beter dan 99 procent. Daar tegenover staat het risico van ongeveer 0,5 procent op een miskraam.

Varianten in ziekmakend gen

De onderzoekers van het Hubrecht Laboratorium en het UMCU proberen het nu toch met een bloedprik. Ze gebruiken een nieuwe techniek. Die komt er op neer dat ze veel meer variërende baseparen dan alleen de ziekmakende variant opsporen in het gen dat de ziekte kan veroorzaken.

Die andere variërende baseparen zijn basenveranderingen die bij iedereen in ieder gen voorkomen en niet (of nauwelijks) van invloed zijn op functioneren en gezondheid. Tientallen varianten per gen van een paar duizend baseparen zijn geen uitzondering. Voor de test bepalen de onderzoekers de varianten in het ziekmakende gen dat de vader draagt en in het ziekmakende gen van de moeder. En ze bepalen die varianten ook in de gezonde genen van vader en moeder.

Dat die varianten er zijn was al lang bekend. Alleen niemand maakte er gebruik van om in diagnostische tests genen van elkaar te onderscheiden. Dat was omdat bij normale DNA-sequencing die varianten worden gevonden zonder dat duidelijk is welke varianten samen in één gen voorkomen.

De techniek die Wouter de Laat op het Hubrecht samen met collega’s heeft ontwikkeld kan dat wel. Die TLA-techniek is zo belangrijk, ook voor heel andere toepassingen, dat er sinds 2012 een biotechbedrijfje op is gebouwd. Bij Cergentis werken nu 12 mensen. TLA staat voor targeted locus amplification.

De techniek komt voort uit fundamenteel onderzoek naar de manier waarop DNA in de celkern opgevouwen ligt. Tien jaar later blijken er belangrijke maatschappelijke en industriële toepassingen te zijn. De Laat gebruikt het voorbeeld graag om het belang van fundamenteel onderzoek te onderstrepen: er zijn onvoorspelbare, maar vaak belangrijke uitkomsten.

Door de varianten op de genen van vader en moeder te vergelijken met het circulerende DNA in het moederbloed ontstaat er bijna altijd voldoende statistische kracht om met meer dan 99,9 procent statistische zekerheid de diagnose te stellen. Het is tot nu toe bij een twintigtal patiënten gedaan. Erg weinig en lang niet genoeg voor introductie in de praktijk, maar veelbelovend.