Een medicijn dat de moeder helpt, maar het kind kan schaden

Epilepsie en zwangerschap

Tot 2014 hebben zwangere vrouwen in Nederland het epilepsiemedicijn Depakine geslikt. Al in de jaren tachtig werd bekend dat dit tot aangeboren afwijkingen kon leiden. Sommige ouders horen daar nu pas van.

Monika is één van de Nederlandse vrouwen die tijdens haar zwangerschap het anti-epilepsiemiddel Depakine slikte. Foto Andreas Terlaak

„Ik ging ervan uit dat artsen wel wisten wat ze deden.” Dianne (39) heeft dochters van vijftien, twaalf en drie jaar. Tijdens haar zwangerschappen slikte ze Depakine, een veelgebruikt medicijn tegen epilepsie.

Haar middelste dochter heeft een ontwikkelingsachterstand. Hoewel al sinds begin jaren tachtig bekend is dat Depakine in de zwangerschap schadelijke gevolgen kan hebben voor het kind, legde Dianne nooit een verband tussen haar medicijngebruik en de problemen van haar dochter. Bij de eerste zwangerschap waarschuwde de arts dat door de Depakine een iets verhoogde kans was op een baby met een open ruggetje. Maar, zei hij ook, de schade die een epileptische aanval kon aanrichten zou vele malen groter zijn.

Sinds 2014 geldt officieel het advies vrouwen in de vruchtbare leeftijd geen Depakine voor te schrijven, tenzij geen enkel ander medicijn helpt.

Bij Diannes eerste zwangerschap kreeg ze twee keer 500 milligram Depakine per dag; bij de tweede en derde twee keer 750. In 2013, bij de derde, moet haar neuroloog geweten hebben dat de kans op aangeboren afwijkingen bij haar dosering rond de 25 procent lag. Toch zegt Dianne ook toen geen enkele waarschuwing te hebben gekregen. Dianne: „Dat ik drie zwangerschappen Depakine heb geslikt, zonder alle risico’s te kennen, daar schrik ik nu enorm van. Hoe schadelijk is de Depakine geweest voor mijn dochters?”

Haar jongste dochter is drie. Nog te jong om eventuele schade te merken.

Medicijnschandaal

In Nederland is weinig ophef over wat in Frankrijk ‘het schandaal van de traagheid’ wordt genoemd. Daar wordt over Depakine gesproken als het grootste medicijnschandaal sinds Softenon in de jaren vijftig. In 2015 begon de Franse krant Le Figaro erover te schrijven. In Frankrijk zijn 4.100 kinderen bekend die een beperking hebben die mogelijk gerelateerd is aan Depakine-gebruik.

In 2007 slikten in Nederland (volgens de Stichting Farmaceutische Kengetallen) 9.200 vrouwen in de vruchtbare leeftijd het middel. In 2016 nog 5.800. Hoeveel van hen doorslikten in de zwangerschap is niet bekend.

Voor het eerst komen nu Nederlandse vrouwen aan het woord. Hun verhalen lijken op elkaar en roepen de vraag op waarom artsen Depakine zo lang bleven voorschrijven aan zwangere vrouwen, ook toen er meer bekend werd over de risico’s? En waarom werden de vrouwen niet beter geïnformeerd? Gerard Hageman, woordvoerder van de Vereniging voor Neurologie, is geschrokken van de verhalen: „Ons standpunt over Depakine tijdens de zwangerschap is altijd geweest: indien mogelijk vermijden. Ook twintig jaar geleden al. Ik had het idee dat in Nederland die terughoudendheid ook altijd naar de patiënten is gecommuniceerd. Ik schrik er best van dat dit blijkbaar niet in alle gevallen is gebeurd.”

Duitse neuroloog

In 1998 verhuist Isabella (48) voor een paar jaar naar Duitsland. Ze slikt Depakine maar denkt nog niet aan zwanger worden. Haar Duitse neuroloog vraagt haar hem op de hoogte te stellen als het zover is. Dan wil hij de dosis Depakine verlagen en spreiden over de dag.

Twee jaar later keert Isabella terug naar Nederland. Dan gebruikt ze twee keer 500 mg. Als ze zwanger wil worden, vertelt ze dat haar Nederlandse neuroloog. Die rept niet over spreiding van de dosis. Wel vertelt hij dat ze met het slikken van Depakine een verhoogd risico heeft op een kindje met een open ruggetje, hartafwijkingen en schisis. Het gaat om 2 procent – een risico dat Isabella en haar man bereid zijn te nemen. Als ze tijdens de zwangerschap een paar lichte epileptische aanvallen krijgt, gaat haar dosis Depakine omhoog naar twee keer 800 mg.

In 2002 wordt haar zoon geboren. Hij ontwikkelt zich langzamer dan normaal en als hij één jaar is krijgt hij hersenvliesontsteking. Toch krijgt ze bij de volgende zwangerschap, in 2005, weer Depakine, twee keer 1000 mg inmiddels. Haar dochter, die in juni 2006 wordt geboren, ademt te snel en heeft last van luchtwegproblemen. In de loop van de volgende maanden blijkt ze achter te lopen in haar ontwikkeling. Als ze 11 maanden is, oppert een klinisch geneticus het Valproaat Syndroom. Dat is de verzamelnaam voor een veelheid aan aangeboren aandoeningen als gevolg van de werkzame stof valproaat in Depakine.

Isabella had er nooit van gehoord. Maar de uiterlijke kenmerken – een verbrede neusbrug, verhoogd voorhoofd, smallere lippen en een lage inzet van de oren – heeft haar dochter allemaal. Naarmate ze ouder wordt, zijn het vooral de motorische en neurologische problemen die het meisje parten spelen. Ze heeft een IQ van 72 en heeft al grote moeite met simpele opdrachten als het inpakken van haar schooltas.

Isabella’s zoon heeft inmiddels de diagnose ADD (een aandachtsstoornis) en ASS (autisme), zijn problemen lijken verder erg op die van haar dochter. Isabella begint te speuren op internet. Daar stuit ze op de situatie in Frankrijk. Hoe meer ze leest, hoe meer vragen ze krijgt. „Het gebrek aan erkenning, in je eentje je weg vinden in een woud van artsen en zorgverleners, de confrontatie met de handicaps van de kinderen – dat zorgt allemaal voor veel verdriet”, zegt ze.

In 1994 concluderen onderzoekers dat Depakine gemeden moet worden bij vrouwen met een kinderwens. Pas twaalf jaar later wordt de richtlijn in de EU aangepast.

Franse artsen

In 1982 werd voor het eerst een verband gelegd tussen Depakine en aangeboren afwijkingen bij de foetus. Twee Franse artsen ontdekten bij een onderzoek onder 72 kinderen met afwijkingen als een open ruggetje en open gehemelte bij toeval dat negen moeders Depakine hadden geslikt tijdens de zwangerschap. Meer onderzoeken in die periode kwamen tot dezelfde conclusie. De kans op afwijkingen zou 2 procent zijn, ruim 50 keer meer dan normaal. Een percentage dat vanaf de jaren negentig ook standaard in de bijsluiters en in de richtlijnen staat. Ook waren er aanwijzingen dat valproaat ontwikkelingsachterstanden en bepaalde gezichtsafwijkingen bij de kinderen tot gevolg kon hebben. In 1994 concluderen onderzoekers in het Amerikaanse Developmental Medicine and Child Neurology dat Depakine gemeden moet worden bij vrouwen met een kinderwens. Pas twaalf jaar later, in 2006, wordt de richtlijn in de Europese Unie aangepast.

In 2011 volgen de eerste uitkomsten van EURAP, het Europese register dat anti-epilepticagebruik en zwangerschap onderzoekt. De 2 procent kans op aangeboren afwijkingen wordt bijgesteld naar 5,6 procent – bij een dosering van minder dan 700 mg per dag. Bij een dosering boven 1500 mg, zoals Isabella kreeg, is die kans 24 procent.

In 2013 volgen nog alarmerender resultaten van verschillende onderzoeken naar ontwikkelingsstoornissen bij de foetus. Dertig tot veertig procent van de Depakine-kinderen loopt vertraging op bij de vroege ontwikkeling, ze hebben een lager IQ en een verhoogde kans op autisme en ADHD. In oktober 2014 volgt een waarschuwing van de EMA, het Europees geneesmiddelen agentschap voor alle Europese neurologen. Depakine mag niet meer worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen, tenzij geen enkel ander middel helpt.

De zwangerschappen van de twaalf voor dit artikel geïnterviewde vrouwen dateren uit de periode 1995-2014. Sinds 2006, toen de richtlijn al was aangepast en er opgeroepen was tot uiterste voorzichtigheid, bleven neurologen het middel zonder waarschuwing voorschrijven. Hoe kan dat?

„Depakine is in Nederland in het verleden altijd een vrij populair middel geweest”, zegt Ilse Wegner, neuroloog en gespecialiseerd in vrouwen met epilepsie bij SEIN, een expertisecentrum voor epilepsie en slaapgeneeskunde. „Bij de behandeling worden grofweg twee vormen van epilepsie onderscheiden. Niet elk middel is geschikt voor beide vormen. Depakine is dat wel, dus een makkelijke keuze.”

„Voor veel patiënten werkte het heel prettig”, zegt ook neuroloog Dick Lindhout. „Het medicijn had weinig bijwerkingen en je hoefde niet steeds de dosering te wijzigen.” Hij zegt ook: „Dat het middel niet wenselijk was tijdens de zwangerschap wisten we wel, maar neurologen moesten een afweging maken. Een epileptische aanval tijdens de zwangerschap is namelijk ook niet wenselijk. De vrouw kan bijvoorbeeld ten val komen, met alle gevolgen van dien.”

Zomaar stoppen met het middel is dus geen optie en overstappen kost tijd. „Je moet zeker weten dat het helpt en dat je op de juiste dosis zit voordat ze zwanger wordt. Daar willen vrouwen niet altijd op wachten. Of ze heeft geen zin om een periode in te gaan met aanvallen. Of ze vertelt überhaupt niet dat ze zwanger wil worden.”

Minder wenselijk

Alle elf geïnterviewde vrouwen zeggen dat ze niet op de hoogte waren van alle risico’s van het middel voor hun kind. Monika, moeder van een tweejarig zoontje, vertelde haar neuroloog in 2011 dat ze ging proberen zwanger te worden via ivf. „Ik slikte op dat moment 500 mg Depakine per dag en mijn neuroloog vond dat prima.”

Na de pensionering van deze neuroloog kreeg ze in korte tijd te maken met vier andere neurologen. „Geen van hen heeft ook maar iets gezegd over de zorgen die er op dat moment al waren of over alternatieve geneesmiddelen die er ook al waren. Ook niet toen ik uiteindelijk in 2014 zwanger was. Pas na mijn bevalling zei mijn huidige neuroloog dat de Depakine toch iets minder wenselijk was dan gedacht.”

Hoe groot de risico’s echt waren ontdekte ze uiteindelijk zelf via internet. „Ik heb mijn neuroloog geconfronteerd met wat ik vond. Zij vond mijn zorgen terecht, maar kon me niet verder helpen.” Monika liet haar zoon onderzoeken door een kinderarts. “Hij ontwikkelt zich langzamer dan normaal, zijn spraak loopt achter. Ook vragen we ons geregeld af hoe hij zich cognitief ontwikkelt. Dat het middel invloed heeft gehad op zijn problemen staat vast, maar het is nog te vroeg om precies te weten welke. Dagelijks spookt nu door haar hoofd: wat heeft hij eraan overgehouden? “In hoeverre heb ik mijn kind vergiftigd?”

Het lijkt erop, zegt neuroloog Lindhout, dat het in de gesprekken tussen artsen en patiënten niet altijd goed is gegaan. „Neurologen moeten patiënten altijd maximaal informeren over een medicijn. Ook al zijn er nog geen harde cijfers. Het klinkt nu alsof die voorlichting niet afdoende is geweest. Dat is iets wat neurologen, maar ook gynaecologen en huisartsen zichzelf moeten aanrekenen.”

Bij vrouwen met een zwangerschapswens moet je steeds balanceren tussen de epileptische aanvallen en de risico’s op aangeboren afwijkingen bij het kind.

Het is niet gezegd dat het in alle gevallen verkeerd geweest is een zwangere vrouw Depakine voor te schrijven, zegt hij. „Het beste zou zijn vrouwen als ze voor het eerst met epilepsie bij een arts komen iets anders voor te schrijven. Maar vergeet niet dat er vroeger gewoonweg geen goede alternatieven waren.” Dat neurologen vrouwen niet van de Depakine afhaalden toen ze eenmaal zwanger waren, kan volgens hem ook „op dat moment de beste beslissing zijn geweest”.

Ilse Wegner onderschrijft dit. „Epilepsie is een ernstige neurologische aandoening. Bij vrouwen met een zwangerschapswens moet je steeds balanceren tussen de epileptische aanvallen en de risico’s op aangeboren afwijkingen bij het kind. Ik ken ook voorbeelden waarbij pogingen om Depakine te vermijden dramatische consequenties hadden voor de jonge vrouw. De ouders moeten goed voorgelicht worden om te beslissen of ze het risico aanvaardbaar vinden. Maar wat er in de spreekkamer gebeurt, dat weet ik natuurlijk niet.”

Hoeveel Nederlandse kinderen uiteindelijk slachtoffer zijn geworden van Depakine is moeilijk te achterhalen. Alleen het Europees zwangerschapsregister EURAP registreert de medicatie van vrouwen met epilepsie, maar daar wordt slechts een klein deel van de gevallen aangemeld. Op basis van die aantallen en de kansen op afwijkingen bij bepaalde doses, komt Wegner tot een voorzichtige schatting van 64 baby’s met ernstige afwijkingen sinds 2002. Het aantal kinderen met ontwikkelingsstoornissen ligt waarschijnlijk vele malen hoger. De kinderen die zijn geboren voor 2002, toen er nog minder terughoudendheid was ten aanzien van Depakine, zijn nog niet meegenomen in dit cijfer.

In Frankrijk buigt een rechter zich over de vraag wie er verantwoordelijk is. De overheid wacht de uitkomst niet af en kent de slachtoffers een schadevergoeding toe. Sanofi, de fabrikant van Depakine, zegt de situatie te betreuren en mee te leven met de slachtoffers, maar claimt zelf geen fouten te hebben gemaakt. Koen Vrankx, woordvoerder van Sanofi Benelux: „Wij hebben ons aan alle voorschriften gehouden en de overheid steeds op de hoogte gebracht van de risico’s. Wat de overheid daar vervolgens mee doet is niet aan ons. We kijken nu met de overheid of we grotere waarschuwingsstickers op de doosjes kunnen plakken.”

In Frankrijk en België moeten vrouwen sinds 2014 een verklaring tekenen dat ze op de hoogte zijn van de risico’s. Dat vond het College ter Beoordeling Geneesmiddelen (CBG) in Nederland toen niet nodig. Volgens Dymph van Drie, woordvoerder van het CBG, omdat dit in Nederland überhaupt niet gebruikelijk is. Er wordt liever gewerkt met een checklist. „Dat is even effectief,” zegt Van Drie.