Slikken of stikken? Het kan ook anders

Dure geneesmiddelen

Tegen de zin van de fabrikant besloten Nederlandse artsen een peperduur medicijn voor een zeldzame ziekte tijdelijk voor te schrijven, in plaats van levenslang. Deze aanpak begint navolging te krijgen.

Margreet de Vries en haar gezin, haar oudste dochter lijdt aan een chronische nierziekte. Foto Martijn Beekman

Eind oktober 2014. Rosa, 15 maanden oud, moet met een ambulance in allerijl naar de intensive care. Haar handen, voeten en gezicht zijn opgezwollen en haar geest lijkt steeds meer afwezig. Haar bloeddruk is gigantisch, zozeer dat de artsen eerst denken aan een meetfout. Rosa krijgt meteen een bloedtransfusie. Een dag later volgt nierdialyse.

Al die tijd ondergaat Rosa onderzoeken in het Rotterdamse Sophia Kinderziekenhuis. Ze blijkt aHUS te hebben, een zeldzame nierziekte. „Uw kind is heel erg ziek”, zeggen de arten tegen de ouders van Rosa. Gelukkig blijkt tegen deze ziekte een effectief geneesmiddel te bestaan: eculizumab. Rosa krijgt het middel een dag na de dialyse, knapt snel op en leidt nu het leven van een normale peuter.

„Het is een wondermiddel”, vindt haar moeder Margreet de Vries. Maar, en dat is heel bijzonder, ze klampt zich niet aan het medicijn vast, integendeel. Officieel moet een patiënt eculizumab levenslang regelmatig nemen. Maar Rosa krijgt het middel met steeds grotere tussenpozen en het plan is om – als dat kan – de medicatie op termijn helemaal te stoppen.

Foto Martijn Beekman

Rosa, nu drie jaar, is niet de enige; alle aHUS-patiënten in Nederland doen het zo. Waar patiënten in het buitenland volgens de instructies van de fabrikant elke twee weken eculizumab laten inspuiten, levenslang, gebruiken patiënten hier het middel zo min mogelijk. Sommigen zelfs helemaal niet. En het gaat goed met ze.

Minder middel betekent ook minder uitgaven aan geneesmiddelen, jaarlijks tientallen miljoenen euro’s. Er zijn weliswaar maar een paar honderd patiënten, maar eculizumab is zó duur dat het bij officieel gebruik 156.000 tot 526.000 euro per patiënt per jaar kost. In Nederland ligt dat bedrag nu een stuk lager, op maximaal 70.000 euro.

Het heeft medische wetenschappers en zorg-boekhouders in binnen- en buitenland aan het denken gezet. Alle rijke landen worstelen met geneesmiddelen voor zeldzame ziekten. Deze ‘weesgeneesmiddelen’ zijn de nieuwe melkkoe van Big Pharma. Overheden betalen de hoofdprijs – of de patiënten krijgen het middel niet. De Nederlandse minder-middel-methode biedt mogelijk een uitweg uit deze keuze tussen slikken of stikken.

Foutje in het afweersysteem

De wieg van de methode staat in het RadboudUMC, het academisch ziekenhuis in Nijmegen. Biomedische wetenschappers doen hier al twintig jaar onderzoek naar aHUS, het ‘atypisch’ Hemolytisch Uremisch Syndroom. Hier besloten hoogleraar Jack Wetzels, gespecialiseerd in nierziekten bij volwassenen, en kinderarts Nicole van de Kar, expert in nierziekten bij kinderen, de gebaande paden te verlaten.

In een zaaltje van het ziekenhuis doen ze hun verhaal. Maar eerst legt arts-onderzoeker Kioa Wijnsma de ziekte nog eens uit met behulp van beamerbeelden, waarin tekeningen van bloedvaten domineren. „aHUS is een foutje in je aangeboren afweersysteem”, zegt Wijnsma, namelijk in het deel dat bacteriën en virussen moet herkennen en opruimen, het complementsysteem. Dit systeem kan overactief worden en dan schade veroorzaken aan de wanden van bloedvaten in het lichaam, vooral die in de nier. Dat kan leiden tot plotselinge bloedarmoede, een gestoorde bloedstolling en acuut nierfalen. Elk jaar krijgen in Nederland 15 tot 20 mensen de diagnose aHUS.

Jarenlang was de enige behandeling plasmaferese, waarbij het eigen bloedplasma werd verwijderd en een patiënt van een gezonde donor plasma kreeg toegediend. Maar een jaar of tien geleden ging de Amerikaanse farmafabrikant Alexion een veelbelovend middel testen in klinische studies: eculizumab. Patiënten van het Radboud deden mee. Met deze succesvolle studies als bewijs liet de EMA, de toezichthouder voor geneesmiddelen in de Europese Unie, eculizumab in 2012 toe op de markt.

„Daar waren we heel blij mee”, vertelt Nicole van de Kar. Tijdens de studies hadden de onderzoekers in Nijmegen gemerkt dat eculizumab hun patiënten echt goed deed. Maar de Nijmeegse onderzoekers hadden ook meteen bedenkingen. In de registratiedossiers van de EMA staat namelijk dat aHUS-patiënten het middel levenslang moeten gebruiken. „Dat heeft ons verbaasd, want daarvoor is volgens ons geen bewijs”, zegt Van de Kar. De ervaringen in het Radboud wezen er juist op dat veel patiënten kunnen volstaan met tijdelijk gebruik.

Heel verrassend was dat niet want eculizumab verving de oude aanpak, plasmaferese. „Onze ervaring was al dat niet iedereen levenslang plasmaferese nodig heeft”, zegt Van de Kar. Daar kwam bij dat de ziekte zich bij de meeste patiënten pas manifesteert als ze volwassen zijn. Wetzels: „Als je op je dertigste die ziekte krijgt, heb je dus dertig jaar lang zonder medicijn kunnen leven. Waarom zou je dan na tijdelijk medicijngebruik niet weer jaren zonder medicijnen kunnen?”

De sterkste bewijzen vonden de Nijmeegse onderzoekers bij hun eigen patiënten in de klinische studies van de fabrikant. Wetzels: „Daaruit concludeerden wij dat door het medicijn de ziekte helemaal wordt gestopt. Dat beschadigingen aan de bloedvatwand kunnen genezen. Op dat moment, zo heb ik de fabrikant wel eens gezegd, zijn die mensen opnieuw geboren.” Van de Kar: „Ze zijn gereset.” Was de fabrikant blij? Wetzels: „De firma vindt het een prachtig middel, maar niet voor kortstondige behandeling.”

Toezichthouder EMA en zijn Amerikaanse evenknie, de FDA, hebben dat idee van de fabrikant overgenomen in de productbeschrijving. Daardoor is levenslang gebruik nu overal de norm, met als gevolg: nodeloze belasting van patiënten, te hoge uitgaven en het ook onder biomedische wetenschappers hardnekkige idee dat tijdelijk gebruik niet kan.

De Spaanse rapporteur

Dat begon bij de registratie, zegt Jack Wetzels. „Wie heeft bij de EMA dat regeltje over levenslang gebruik opgenomen?”, vraagt hij zich af. „Wie heeft dat geaccepteerd zonder bewijs?” Enig speurwerk leert dat de Spaanse rapporteur van de EMA hiervoor verantwoordelijk is. Zij reageert niet op e-mails – de communicatieafdeling van de EMA doet dit evenmin.

Het antwoord laat zich wel raden: zo werkt het systeem. Fabrikanten betalen de studies waarmee zij hun geneesmiddelen laten registreren en bepalen de opzet van die studies. De rapporteur van de EMA kijkt vervolgens of een geneesmiddel voldoende werkt en niet te veel bijwerkingen heeft – en toetst of de studies goed in elkaar zitten. De EMA kijkt niet of de studies niet ook andere onderzoeksvragen moeten beantwoorden, over de duur van het gebruik bijvoorbeeld.

De fabrikanten op hun beurt laten alleen onderzoeken wat voor de registratie van het middel nodig is. Dat merkten de Nijmeegse onderzoekers bij de klinische studie die ze deden met eculizumab. Op een gegeven moment besloot de fabrikant die studie te verlengen met twee jaar. „Omdat het middel nog niet was geregistreerd”, vertelt Wetzels. „Toen het middel eenmaal geregistreerd was, waren die twee extra jaren nog niet voorbij. De studie is toch afgebroken en het middel werd niet meer gratis verstrekt.”

Bij de tussentijdse verlenging hadden de Nijmeegse wetenschappers de fabrikant wel al voorgesteld om bij elke patiënt na een half jaar te stoppen met de behandeling. „We zouden dan weer beginnen als de ziekte zou terugkomen”, zegt Wetzels. De firma zei: wij vinden dat de patiënten moeten doorgaan. Wij hebben toen patiënten doorbehandeld. In een studie volg je het protocol, daarin hebben artsen niet het laatste woord.” Maar in 2015 besloten de onderzoekers van het Radboud zelf een studie op te zetten om de ziekte en de werking van het geneesmiddel verder te doorgronden.

Gewoon een virusje

Een maandagochtend in april 2017. Rosa is wakker geworden met koorts, mogelijk het eerste signaal dat de aHUS weer de kop op steekt. Haar ouders nemen haar mee naar de spoedeisende hulp in het ziekenhuis, waar allerlei testen worden gedaan. De uitslagen zijn goed, Rosa mag weer naar huis. Waarschijnlijk heeft ze gewoon een virusje opgelopen.

Deze zenuwslopende ochtend laat zien hoe onzekerheid je leven kan beheersen als iemand met aHUS het geneesmiddel spaarzaam gebruikt. „Je bent er altijd op bedacht dat de ziekte weer actief kan worden”, vertelt Rosa’s moeder Margreet de Vries. „We houden daarom altijd in ons achterhoofd dat we binnen 48 uur in het ziekenhuis moeten kunnen zijn, waar ze eculizumab hebben.”

De onzekerheid is dragelijk, omdat ze in twijfelgevallen altijd meteen in het ziekenhuis terecht kunnen – of kunnen overleggen met hun artsen. „En vooral doordat we er op vertrouwen dat de artsen op een heel zorgvuldige manier steeds het beste doen voor de patiënten.”

De vertrouwensband tussen patiënt en arts is het fundament van de minder-middel-aanpak, zeggen de wetenschappers van het Radboud. In 2015, toen eculizumab in landen als Frankrijk en Duitsland voluit werd gegeven aan patiënten, stopten de artsen in Nijmegen bij een aantal patiënten met de medicatie. „We zagen dat het kon, in de bloedtesten”, vertelt Van de Kar: „We gaven patiënten instructies op welke symptomen ze moesten letten.”

Die patiënten stemden willens en wetens in met de risico’s, vertelt Wetzels: „Het kritieke punt is dat ze toch weer ziek kunnen worden. De vraag is: vinden we dat acceptabel?” Van de Kar: „Geef je het middel in de eerste periode dat de ziekte terugkomt, dan is die behandelbaar.”

Wetzel: „Dat is nu gebleken, maar dat wisten we niet zeker.”

Op basis van deze eerste ervaringen schreef het Radboud met de andere umc’s een landelijk behandelprotocol. Vervolgens zetten ze een onderzoek op waaraan alle patiënten in Nederland meedoen. Uit dit onderzoek moet binnen enkele jaren solide bewijs komen dat de Nederlandse aanpak veilig en effectief is.

Dit onderzoek was omstreden, ontdekten de Nijmeegse wetenschappers toen ze hun tussentijdse bevindingen wilden publiceren in vaktijdschriften. „We hebben daarmee de hele wereld afgeleurd”, vertelt Wetzels. „Ik heb nog nooit zoveel kritische commentaren gekregen van collega-wetenschappers. Ze vonden het niet ethisch wat wij deden en het ging ook in tegen hun eigen behandelstrategie.” Uiteindelijk werden de eerste resultaten gepubliceerd in weinig prominente bladen. Pas deze maand heeft een belangrijk vaktijdschrift (Nephrology Dialysis Transplantation) een artikel geaccepteerd.

Het was ook niet makkelijk om het onderzoek te financieren. Fabrikanten betalen doorgaans geneesmiddelen-studies, maar alleen om een middel geregistreerd te krijgen. Het Radboud kreeg uiteindelijk een subsidie van ZonMW, dat overheidsgeld uitdeelt voor onder meer ‘goed gebruik geneesmiddelen’. De zorgverzekeraars Nederland kwamen ook over de brug, vooral omdat verantwoord gebruik geld uitspaart.

„Geld is niet ons eerste motief”, zegt Van de Kar, „maar de prijs speelt natuurlijk wel mee.” Wetzels: „Als het middel niets zou kosten, dan weet ik niet of wij risico’s zouden nemen met zo’n patiënt. Maar als wij dure geneesmiddelen nodeloos voorschrijven, dan kan dat geld niet gebruikt worden voor pleeghuiszorg.”

Verharding

14 oktober 2016. De ACP, adviescommissie van het Zorginstituut Nederland (ZIN) dat adviseert over de vergoeding van geneesmiddelen, moet een oordeel vellen over eculizumab. De leden zijn geïrriteerd. Uit allerlei rekensommen blijkt dat eculizumab te duur is om te vergoeden.

Daarom hebben de rekenmeesters van het ZIN de fabrikant gevraagd om de prijs-per-jaar nog eens te berekenen, maar nu mét de minder-middel-aanpak. Dat heeft de fabrikant geweigerd. Dit mag. De Europese regels voor weesgeneesmiddelen geven fabrikanten het recht zelf de prijs te bepalen.

Enkele commissieleden vinden dat er een streep in het zand moet worden getrokken. Maar als de commissie nee zegt tegen de vergoeding krijgen patiënten hun middel niet meer. Een patstelling dreigt.

Dan vertelt Margreet de Vries de commissie over haar dochter Rosa. Af en toe staan er tranen in haar ogen, maar ze zegt: „Het gaat er niet om of er genoeg tissues voor mij zijn, het gaat om de feiten onder mijn emoties.” Daarmee doelt ze op de minder-middel-aanpak. „Wij hebben als burgers van Nederland de eerste stap gezet”, zegt ze. „Zetten jullie nu de volgende stap.”

Dat heeft indruk gemaakt, vertelt Martin van der Graaff, farmacoloog bij het ZIN: „Het is bijzonder dat deze moeder ook de kosten voor het middel wilde verminderen en daarvoor een zeker risico wilde nemen met haar dochter.” De commissie van het ZIN heeft de aanpak beloond met een positief advies, dat is overgenomen door minister Schippers (VWS, VVD). Eculizumab wordt voorlopig vergoed, zolang alle patiënten in Nederland meedoen met het onderzoek.

Met deze beloning voor matigheid wil het ZIN, zoals een commissielid zegt, „een voorbeeld stellen”. Want fabrikanten maken steeds agressiever gebruik van hun recht om eenzijdig de prijs van een middel te bepalen, zegt Van der Graaff: „Ook nemen zij tegenwoordig bijna standaard een advocaat mee naar een vooroverleg. Er is sprake van verharding”.

Twee weken ‘cadeau’

12 juni 2017. Rosa is in het ziekenhuis voor een infuus met het geneesmiddel. Acht weken geleden was ze hier voor het laatst. Haar arts is heel tevreden. Het gaat zo goed met Rosa dat ze pas over tien weken terug hoeft te komen. Ze krijgt twee ziekenhuisvrije weken ‘cadeau’.