Dodelijk Parkinsonmedicijn stuurt zenuwcellen in de war

Onderzoekers onder leiding van de Leidse chemicus Mario van de Stelt hebben ontdekt dat het middel BIA 10-2427 in hoge doseringen de stofwisseling van allerlei vetten in de war stuurt.

Chemisch biologen en neurowetenschappers in Leiden en Rotterdam hebben achterhaald hoe het zo gruwelijk mis kon gaan bij een proef met een nieuw geneesmiddel in het Franse Rennes in januari 2016. Bij de proef met gezonde vrijwilligers kregen vijf mensen onverwacht last van ernstige neurologische verschijnselen, waaraan er één in coma raakte en overleed. Onderzoekers onder leiding van de Leidse chemicus Mario van de Stelt rapporteren donderdag in het wetenschappelijke blad Science dat het middel BIA 10-2427 in hoge doseringen de stofwisseling van allerlei vetten in de war stuurt. „Dat kan leiden tot het slechter functioneren van zenuwcellen of zelfs het afsterven ervan”, zegt Van der Stelt aan de telefoon.

Definitief bewijzen dat dit dé oorzaak was van het geneesmiddelendrama kan Van der Stelt niet. „We hadden geen toegang tot het patiëntenmateriaal, dus we hebben niet kunnen controleren of de doses in hun hersenen inderdaad zo hoog waren dat dit effect is opgetreden. Verder onderzoek moet dit nu uitwijzen – maar of dit nu nog mogelijk is, hangt af van wat er nog bewaard is van het patiëntenmateriaal en in welke staat dat is gebleven.”

Uit de hand gelopen

De uit de hand gelopen proef van de Portugese medicijnfabrikant Bial, uitgevoerd door het Franse bedrijf Biotrial, heeft achteraf forse kritiek van farmacologen gekregen. Het protocol haperde op verschillende punten, waardoor er veel mis kon gaan. Zo werd de dosis die proefpersonen kregen veel te snel en te hoog opgevoerd. Met de nieuwe publicatie wordt ook duidelijk waar het op moleculair niveau misging.

Fabrikant Bial zag het middel BIA 10-2427 als een goede kandidaat voor de behandeling van angst en motorische klachten bij Parkinson en mogelijk tal van andere aandoeningen zoals chronische pijn, overgewicht en hoge bloeddruk. De stof remt het enzym FAAH in de zenuwcellen dat de neurotransmitter anandamide afbreekt. Anandamide is een endocannabinoïde, een lichaamseigen stof die gelukzaligheid bevordert en pijn, angst en depressie vermindert.

300 milligram

„Een dosis van 4 tot 5 milligram was in principe al voldoende om FAAH volledig stil te leggen”, zegt Van der Stelt. „Maar de vrijwilligers in de studie kregen wel 50 milligram per dag, en dat vijf of zes dagen lang – waarna de proef werd afgebroken. In totaal kregen zij dus 250 tot 300 milligram van de stof BIA 10-2427 binnen.”

De proefpersonen in Rennes kregen te maken met ernstige neurologische verschijnselen als geheugenverlies, hoofdpijn, bewegingsstoornissen en ongecontroleerd beven. Achteraf blijkt er ook bij proefpersonen die eerder een lagere dosering van het middel kregen soms last hadden van duizeligheid en wazig zien, maar dat waren voorbijgaande klachten.

Bij soortgelijke FAAH-remmers die eerder in mensen waren getest, waren geen problemen opgetreden. In een onderzoeksrapport over de zaak opperden de Franse inspectie al dat het niet waarschijnlijk was dat het te sterk onderdrukken van FAAH de gezondheidsproblemen had veroorzaakt. Er moesten zogeheten off target effecten in het spel zijn.

„Wij hebben nu een aantal van de offtargets gevonden”, zegt Van der Stelt. BIA 10-2427 blokkeert niet alleen FAAH maar ook andere enzymen die een rol hebben in de vetstofwisseling. „Daaronder zit bijvoorbeeld ook een eiwit dat eerder betrokken bleek bij de bij de giftige werking van organofosfaten op het zenuwstelsel”, aldus Van der Stelt.

Drama

De grote vraag is natuurlijk of het drama in Rennes voorkomen had kunnen worden door eerst te screenen op off target effecten zoals de Nederlandse onderzoekers deden. „Deze vraag is moeilijk te beantwoorden”, zegt Van der Stelt. „Geneesmiddelenfabrikant Pfizer heeft deze technologie echter wel ingezet in het preklinische onderzoek. Daardoor hebben zij een veel selectievere stof gevonden.”