Een pil van 4 miljard: het wondermiddel van Galapagos

Biotechnologie

Jarenlang vocht Galapagos voor het vertrouwen van beleggers en farmaceuten. Nu is het Leidse bedrijf met een veelbelovend reumamedicijn 4 miljard euro waard. Hoe een biotechdroom werkelijkheid wordt.

Het laboratorium in Leiden waar Galapagos onderzoek doet naar nieuwe medicijnen. Foto’s Simon Trel

Het telefoontje uit Moldavië komt eerder dan verwacht. Normaal gesproken belt de arts die bezig is een nieuw medicijn te testen pas nadat alle resultaten binnen zijn. Maar daarvoor is het nog veel te vroeg: de uitslagen van zijn onderzoek met reumapatiënten in Moldavië worden pas over ruim anderhalve maand verwacht. Het vroege telefoontje in de zomer van 2011 kan twee dingen betekenen, weet wetenschappelijk directeur Piet Wigerinck van het Nederlands-Belgische biotechbedrijf Galapagos: het medicijn werkt fantastisch. Of het werkt helemaal niet.

Medicijnen ontwikkelen is als schatzoeken: het is alles of niets. Als de zoektocht te lang duurt en de gevolgde sporen te vaak doodlopen, verliezen beleggers het vertrouwen en is het einde oefening voor het bedrijf – al werken er nog zulke goede wetenschappers en is de technologie er nog zo veelbelovend.

Vijf middelen die Galapagos in de jaren daarvoor al ontwikkelde, via miljoenen euro’s verslindend onderzoek, zijn reeds gesneuveld omdat ze bij tests op mensen of dieren niet de resultaten gaven die op basis van laboratoriumproeven waren gehoopt. Deze keer móét het dus goed gaan voor het bedrijf, dat het onderzoek ook nog eens volledig op eigen risico uitvoert. De voormalige partner, farmaceut GlaxoSmithKline, is afgehaakt omdat de onderneming het medicijn toch niet vertrouwt. Wigerinck vertrouwt het wél en heeft zijn collega’s ervan overtuigd dat ze moeten doorzetten.

Het middel wordt getest op 36 patiënten, van wie 24 het reumamedicijn filgotinib hebben gekregen en 12 een placebo. Niemand is geïnformeerd over wie wat kreeg, ook de artsen niet. Dan komt het telefoontje. Wigerinck: „Die arts zei: ik kan nu al precies zien welke patiënten het medicijn hebben gekregen en wie het placebo. Ik was verbaasd, want het was nog zo vroeg. Maar hij zei: de stof werkt fantastisch. En toen wist ik: dit gaat alles veranderen voor Galapagos.”

Het onderzoek in Moldavië vindt plaats als Galapagos nog een onbeduidende naam in de farmaciewereld is. Inmiddels heeft het bedrijf een beurswaarde van 4 miljard euro en maakt het deel uit van de AEX, de index van 25 grootste beursgenoteerde ondernemingen van Nederland. En dat terwijl het reumamedicijn nog niet eens op de markt is. Galapagos is hard op weg één van de grootste biotechsuccessen van Europa te worden.

Geloof in eigen kunnen

Hoe is het daarin geslaagd? Met heel veel moeite, volharding én een beetje geluk, is het korte antwoord. De kiem van het huidige succes ligt in de tweede helft van de jaren negentig, als de Nederlandse biotechsector opkomt. Het is de tijd waarin het menselijk DNA volledig in kaart wordt gebracht en genezing van alle ziektes nabij lijkt. Wetenschappers hebben een onkreukbaar geloof in het eigen kunnen. Een van hen is Dinko Valerio (60), professor in de gentherapie, oprichter van biotechbedrijf Crucell en nestor van de Nederlandse biotechsector.

Valerio en zijn collega’s Ronald Brus en Helmuth van Es richten zich op de ontwikkeling van vaccins, waarmee ze later furore zullen maken. Maar ze doen nog een ontdekking: ze kunnen, simpel gezegd, genen van mensen inbouwen in verkoudheidsvirussen. Door die vervolgens los te laten op menselijke cellen en te kijken wat ermee gebeurt, leiden ze af welk gen (of welk eiwit) bij bepaalde ziektebeelden betrokken is. Dat is cruciale informatie voor medicijnontwikkeling, want dít is het eiwit dat een geneesmiddel moet uitschakelen.

„Er was in de biotechwereld een race aan de gang om die eiwitten te vinden”, zegt Valerio. Crucell vraagt voor de techniek om verkoudheidsvirussen te manipuleren daarom een octrooi aan en doopt dit project Galapagos. Vervolgens haalt de Crucell-oprichter moleculair bioloog Onno van de Stolpe binnen om het project te leiden. „Een ondernemende jongen”, ziet Valerio meteen.

Mensen die met Van de Stolpe werken of hebben gewerkt bevestigen dat. Hij is „waanzinnig gedreven, optimistisch en heeft een enorm doorzettingsvermogen”, zegt Helmuth van Es, gepromoveerd bioloog die eerst bij Crucell en later bij Galapagos het onderzoek leidt.

Van Es ziet ook een schaduwkant van die eigenschappen. Van de Stolpe is volgens hem „een pitbull” die het niet moet hebben van zijn empathisch vermogen. Met mensen die eenzelfde gedrevenheid niet of niet altijd kunnen opbrengen, heeft Van de Stolpe weinig geduld. Een eigenschap die volgens Van Es overigens goed past in de biotechsector.

Het Galapagosproject is bijzonder veelbelovend, maar er is één probleem: het menselijk dna telt tienduizenden genen. Om die in te bouwen in verkoudheidsvirussen is robottechnologie nodig en die heeft Crucell niet. „Wij deden het nog gewoon met een pipet”, zegt Valerio.

Revolutionaire medicijnen

In het Vlaamse Mechelen staat een bedrijf dat de benodigde robottechnologie wel in huis heeft: Tibotec, bekend van de ontwikkeling van een beroemd aidsmedicijn. Op initiatief van Crucell ontstaat een joint-venture, die met verkoudheidsvirussen een soort genetische bibliotheek creëert en in opdracht van farmaceuten op zoek gaat naar eiwitten die ziektes veroorzaken – targets, in jargon. Als dat goed gaat, kan Galapagos hiermee later zelf medicijnen ontwikkelen. Dat is het ultieme doel.

Een mooi plan, maar het is worstelen die eerste jaren, vertelt Van de Stolpe. „Ik was ervan overtuigd dat we iets unieks in handen hadden, maar niemand geloofde dat onze technologie werkte. Contract-onderhandelingen duurden daarom soms wel een jaar.”

Met moeite vindt Van de Stolpe in 2002 vier durfinvesteerders die samen 22 miljoen in het bedrijf willen steken in ruil voor de meerderheid van de aandelen. Drie „zeer onprettige jaren” volgen, in de woorden van de topman. Hij vindt zijn nieuwe aandeelhouders zuinig, terwijl hij juist groots wil investeren in personeel en technologie om zélf medicijnen te kunnen ontwikkelen.

In 2005 is het geld bijna op. Van de Stolpe koerst af op een beursgang, omdat hij niet overweg kan met zijn aandeelhouders. Het blijkt een riskante keuze: beleggers hebben amper belangstelling voor de aandelen van het jonge biotechbedrijf.

Er zijn verzachtende omstandigheden. De beurzen worstelen in het voorjaar van 2005 nog met de naweeën van de dotcomcrisis. Beleggers hebben wel even genoeg van dure beloftes die ergens in de verre toekomst geld moeten opleveren. En biotech is nog risicovoller dan de internetbranche.

„Als een IT-specialist weet wat hij wil programmeren, krijgt hij dat voor elkaar”, zegt René Beukema, oud-bestuurder van Crucell. „Maar voordat een uitvinding uit het lab een werkzaam en veilig medicijn is geworden, kan er veel mis gaan. Bovendien kost het ontzettend veel geld en ben je zó vijftien jaar verder.”

Maar er is meer aan de hand. Galapagos, met op dat moment slechts zestig werknemers, is zelfs voor biotechbegrippen een moeilijk geval, omdat het nog geen eigen medicijn in de pijplijn heeft. „Het was allemaal erg pril”, zegt toenmalig bankier Pieter ter Kuile van zakenbank Kempen&Co, een van de banken die de beursgang begeleidde.

Het lijkt erop dat de beursgang wordt afgeblazen tot er een alternatief op tafel komt. Galapagos stelt de beursgang een paar dagen uit, verlaagt de prijs van de aandelen en Van de Stolpe zet nog één keer alles op alles om beleggers te overtuigen. Ook de investeringsfondsen die al aandeelhouder zijn, moeten een deel van stukken afnemen. Ze gaan akkoord.

Vijf dagen later, op 5 mei 2005, gaat Galapagos voor 22 miljoen euro naar de beurs, een veel lager bedrag dan aanvankelijk de bedoeling was. „Het was met de hakken over sloot”, zegt Van de Stolpe. Maar de koers van het aandeel stort niet in elkaar en hij kan verder met zijn ambitie: het grootste biotechbedrijf van Europa bouwen.

De beursgang voelt, hoe moeizaam die ook verloopt, daarom als een bevrijding in Leiden. Er volgt een groot feest op de beursvloer in Amsterdam. Nauwelijks vijf maanden later neemt Galapagos het veel grotere BioFocus uit Londen over, een deal die het kan financieren door de uitgifte van aandelen. In één klap heeft Galapagos bijna 200 werknemers. En belangrijker: BioFocus kan precies wat Galapagos niet of nauwelijks kan, maar wel nodig heeft voor medicijnontwikkeling: moleculen bouwen die ziekte veroorzakende eiwitten te lijf gaan.

Vanaf dat moment kan het bedrijf eindelijk aan de slag met eigen onderzoeksprogramma’s, die zich vooral richten op geneesmiddelen voor bot- en gewrichtsziektes, zoals reuma. Daarvoor is het overigens nog steeds afhankelijk van grote farmaceuten die het onderzoek betalen in ruil voor toekomstige verkooprechten.

De technologie en de kennis zijn in elk geval in huis, zeker als Wigerinck in 2008 overstapt van Tibotec. Wigerinck is een grote naam, omdat hij bij Tibotec succesvolle medicijnen tegen aids en hepatitis-C heeft ontwikkeld. Maar de eerste vijf medicijnen van Galapagos maken hun beloftes niet waar. Daarom blijft het sappelen.

Het duurt uiteindelijk tot 2011 voordat Galapagos eindelijk beet heeft. Want de onderzoeksdata geven de arts uit Moldavië gelijk: het reumamedicijn filgotinib werkt uitstekend én is veilig. Het is intussen 12 jaar na de oprichting van Galapagos, en plotseling staan de farmaceuten in de rij om zaken te doen met het kleine beursgenoteerde biotechbedrijf. Ging het eerder om miljoenendeals, nu zijn bedrijven bereid om honderden miljoenen te betalen om mee te mogen doen met nieuwe onderzoeken.

De opmars begint

Een onderzoek met negenhonderd patiënten geeft in het voorjaar van 2015 een volgende bevestiging van de potentie van het geneesmiddel. Nu gaan ook beleggers in Galapagos geloven en begint het aandeel aan de opmars die tot op de dag van vandaag voortduurt. De enige keer dat de beurskoers inzakt, is als eerste partner Abbvie, een Amerikaanse farmaceut, het medicijn laat vallen. Abbvie blijkt een eigen geneesmiddel tegen reuma in ontwikkeling te hebben.

Na een nieuwe, betere deal met Gilead, eveneens Amerikaans, is het vertrouwen snel hersteld. Zodanig zelfs dat Van de Stolpe vorige maand met gemak ruim 360 miljoen euro ophaalt bij beleggers in de VS en van zijn aandeelhouders het mandaat krijgt om voor ruim 1 miljard euro nieuwe aandelen uit te geven als hij dat nodig acht, zonder goedkeuring vooraf.

Is het project Galapagos al geslaagd? „Pas als het medicijn op de markt is en een succes wordt”, zegt Van de Stolpe. De vooruitzichten daarvoor zijn goed, maar het zou niet voor het eerst zijn dat een medicijn sneuvelt in de laatste testfase of onverwachts geen goedkeuring krijgt van de autoriteiten. Het kan dus allemaal nog misgaan, weet de topman, die zelf zo’n 1,5 procent van de aandelen bezit.

Een overname door een grote farmaceut, het lot van veel succesvolle biotechbedrijven, kan daarom verleidelijk zijn. Bovendien zou de verkoop van Galapagos Van de Stolpe veel geld opleveren. Maar hij bouwt het bedrijf naar eigen zeggen liever uit tot een onderneming die zelfstandig medicijnen kan ontwikkelen én vermarkten. Van Big Pharma moet hij namelijk niets hebben. Risicomijders zijn het. „Die bedrijven komen weg met de zoveelste cholesterolverlager of ze kopen wat past in hun pijplijn. Voor echt innovatief medicijnenonderzoek moet je bij de biotechbedrijven zijn.”