Om erfelijkheid écht te begrijpen heb je miljoenen proefpersonen nodig

Vorige week schreef NRC een artikel over de mythes en misverstanden rond erfelijkheid. Daarop kwamen veel reacties. Hieronder een selectie.

In het artikel Ja, het zit in de familie… (Wetenschapsbijlage, 25-26 februari) schetst uw biologieredacteur Lucas Brouwers een scheef beeld van de huidige stand van zaken binnen het vakgebied van de zogenaamde ‘complexe’ genetica. Zo wordt aan het eind van het artikel, in het deel over de zoektochten naar genen, helaas alleen melding gemaakt van enkele technologische ontwikkelingen. De minstens zo belangrijke methodologische verbeteringen ontbreken.

Die belangrijke verbeteringen, geïnitieerd met de genoom-wijde associatie studies (GWAS) rond 2005, zijn de opkomst van zeer grootschalige internationale samenwerkingen én het daarmee opnemen van replicatiestudies in één en dezelfde studie.

Binnen de complexe genetica hebben deze ontwikkelingen al enige tijd geleden geleid tot het inzicht dat de uitkomsten van GWAS, en daarmee het begrip van de genetische architectuur van ziekten en eigenschappen, erg geholpen zijn met nog veel grotere samenwerkingen. De genoemde 700.000 deelnemers aan de studie van lichaamslengte zijn daarvan slechts het begin.

Beide ontwikkelingen hebben ertoe geleid dat resultaten van dergelijke GWAS zeer robuust zijn geworden, iets waar vakgebieden zoals de psychologie en sociologie sterke behoefte aan hebben om het gedeukte vertrouwen terug te kunnen winnen.

Brouwers verwijst naar een machine van het bedrijf Illumina, die voor slechts 100 dollar een genoom zou gaan uitlezen, als een oplossing in dit verband, maar dat zal voorlopig niet gebeuren. Datzelfde Illumina heeft namelijk onlangs een heel goedkope en informatieve SNP-array uitgebracht (de GSA-array) waar het komende jaar ruim 7 miljoen (!) DNAsamples mee worden geanalyseerd wereldwijd.

Ons eigen laboratorium hier in Nederland speelt daarin een coördinerende rol, en samen met enkele andere grote SNP-array-projecten zal daarmee het totale aantal deelnemers met GWAS-data in 2018 toenemen tot ruim 10 miljoen. De GWAS-methode met arrays zal daarmee de voornaamste ontdekkingsmethode blijven van complexe ziektegenen, en vooralsnog niet vervangen worden door whole genome sequencing.

André Uitterlinden

Hoogleraar Complexe Genetica, Erasmus Medisch Centrum,Rotterdam

Nog veel complexer

Lucas Brouwers geeft een mooi overzicht van de problemen in het onderzoek naar de mate van erfelijkheid van menselijke eigenschappen. Helaas is het probleem nog groter dan hij in de beperkte ruimte kan schetsen. Brouwers schrijft: „Als de overeenkomsten tussen eeneiige groter zijn dan tussen twee-eiige tweelingen – de eeneiige tweelingen zijn bijvoorbeeld vaker samen crimineel of niet-crimineel – dan moet erfelijkheid een rol spelen, is de theorie”. De praktijk is weerbarstiger. Verschillen tussen een-eiige en twee-eiige tweelingen kunnen niet alleen liggen aan verschillen in erfelijke eigenschappen, maar ook aan verschillen in de baarmoederlijke omgeving of verschillen in hoe de omgeving na de geboorte zich tegenover een-eiige en twee-eiige tweelingen gedraagt. Aan onderzoek naar tweelingen die gescheiden opgroeien kleven zoveel praktische problemen en onvervulde aannames dat het deze storende factoren niet kan wegnemen.

Rianne Stam

Utrecht

Erfelijkheid blijft nuttig

Het is begrijpelijk dat het artikel zich met name richt op het erfelijkheidsonderzoek bij mensen omdat daar het effect van misinterpretatie en mis(ge)bruik voor politiek en ideologische doeleinden maatschappelijk het grootst is. Het is denk ik belangrijk voor een compleet beeld ook het historische perspectief te schetsen.

Ronald Fisher ontwikkelde in 1918 een methodiek om door het vergelijken van verwante individuen in een populatie iets te zeggen over de mate van erfelijkheid van deze eigenschappen. Het idee hierachter is elegant, namelijk individuen die een gemeenschappelijk (voor)ouder hebben zullen meer op elkaar lijken dan niet verwante individuen als tenminste een gedeelte van de fenotype variatie in een populatie door genetische variatie wordt verklaard. De erfelijkheidsgraad is dus de verhouding tussen de hoeveelheid genetische variatie en de totale fenotypische variatie.

(Evolutie)biologen en dier- en plantenveredelaars zijn met name geïnteresseerd in dat deel van de genetische variatie dat onafhankelijk is van de rest van het genoom. Waarom? Juist dit gedeelte van de genetische variatie voorspelt hoe snel en in welke mate eigenschappen door (kunstmatige) selectie kunnen worden veranderd en deze variatie zegt ook iets over de evolutionaire geschiedenis van eigenschappen.

De focus op het vinden van de genvarianten die fenotypische verschillen (mede) bepalen is dus wel degelijk nuttig, maar de methodieken die nu haast uitsluitend worden gebruikt (met name de ‘GWAS-benadering’ die zo goed heeft gewerkt voor opsporen van de genen voor discrete, monogenetische aandoeningen) zijn alleen in staat de meer algemene varianten te vinden en welke niet worden beïnvloed door de rest van het genoom.

Er is dus behoefte aan ten eerste het besef dat verschillen tussen individuen in een populatie veroorzaakt worden door de omgeving en genetische verschillen, inclusief de interactie tussen de genen en de genen en hun omgeving.

En ten tweede moeten effectievere methoden worden ontwikkeld om de mate en mechanismen van deze interactie en hoe ze fenotypische variatie veroorzaken te kunnen bepalen. Als dit gebeurt, denk ik dat het begrip erfelijkheidsgraad nuttig blijft om biologische variatie, inclusief die van de mens, te bestuderen en te verklaren.

Bas Zwaan

Hoogleraar Erfelijkheidsleer, Wageningen Universiteit & Research

Roken niet erfelijker

Lucas Brouwers schrijft in het mooie stuk over erfelijkheid dat ‘roken steeds erfelijker wordt’. Deze hypothese hebben we een aantal jaren geleden getoetst in Nederlands onderzoek. We vonden hiervoor geen bewijs, de prevalentie daalt inderdaad, maar de erfelijkheid blijft hetzelfde (bij jongeren uit verschillende geboortecohorten die in verschillende jaren, maar op dezelfde leeftijd, meededen aan onderzoek van het Nl Tweelingen Register). Dezelfde hypothese hebben we ook bekeken voor alcoholgebruik. Hier nam de prevalentie toe (Geels et al., 2012), maar bleef de erfelijkheid ook gelijk. Onze bevindingen zijn niet specifiek voor Nederland, vorig jaar verscheen paper van Maes et al met dezelfde bevindingen in een grote meta-analyse.

Dorret Boomsma

Hoogleraar Biologische Psychologie, Nederlands Tweelingen Register, Vrije Universiteit Amsterdam