Verder touwtrekken om een genetische borstkankertest

Geneeskunde

Kan Mammaprint, een genetische test, uitwijzen of chemotherapie nodig is bij de behandeling van borstkanker? Vaak wel, maar niet altijd.

Foto CAVALLINI JAMES / Hollandse Hoogte

Het artikel Touwtrekken om een test (bijlage Wetenschap, 15 en 16 oktober) heeft „veel onrust en onzekerheid veroorzaakt” bij borstkankerpatiënten en hun behandelaars, zegt het ziekenhuis Antoni van Leeuwenhoek (AVL). Het artikel ging over de waarde van nieuwe voorspellende genetische tests die kunnen uitwijzen of sommige borstkankerpatiënten een aanvullende chemotherapie, bedoeld om uitzaaiing te voorkomen, veilig weg kunnen laten.

De resultaten van een grote klinische studie naar de MammaPrint (Mindact) die deze zomer in een wetenschappelijke publicatie verschenen, werden door de producent van de test, Agendia, met grote pretentie gebracht. Het bedrijf concludeerde dat met deze test in Nederland jaarlijks 2.500 vrouwen met borstkanker chemotherapie kunnen uitsparen. Op televisie vertelde moleculair bioloog René Bernards (mede-ondekker van de test en deels verbonden aan Agendia) in het programma De Wereld Draait Door dat de genetische test een betrouwbaarder uitslag geeft dan de traditionele beoordeling van de tumor met behulp van de microscoop. Er ontstond een academische discussie over de interpretatie van de studieresultaten, waar deze krant verslag van deed. Voor veel borstkankerpatiënten die juist behoefte hebben aan zekerheid was dit verwarrend. Daarom vier antwoorden op belangrijke vragen over deze genetische test.

1 Heeft het wel zin om een voorspellende genetische test te laten uitvoeren bij borstkanker?

Het hangt er vanaf welk type borstkanker iemand heeft. De test is gevalideerd voor hormoongevoelige borsttumoren (70 tot 80 procent van de patiënten) en voor vroeg ontdekte borstkanker. Patiënten met een klinisch laag risico (bepaald met onder meer microscopisch onderzoek) hebben in het algemeen zo’n goede prognose dat ze geen chemotherapie nodig hebben en dus ook geen MammaPrint hoeven te laten doen. „Dat volgt klip en klaar uit de Mindact-studie”, zegt Emiel Rutgers, oncologisch chirurg bij het AVL en hoofdonderzoeker van de studie. „Tegen vrouwen met een echt klinisch laag risico zeg ik dan ook: je moet geen test meer doen. Niet om de kosten, maar omdat de uitslag weinig aan de prognose zal veranderen.”

Onder patiënten met een klinisch hoog risico kan de MammaPrint een gefundeerd onderscheid maken tussen genetisch hoog of laag risico. Mensen met een genetisch laag risicoprofiel kunnen op basis van de studieresultaten veilig afzien van aanvullende chemotherapie. Rutgers: „De Mammaprint is voor 1 op de 5 of 1 op de 6 borstkankerpatiënten relevant. Binnen het AVL wordt deze test zo’n 2 á 3 keer per week aangevraagd voor deze categorie patiënten.”

Patholoog Vincent Smit van het LUMC in Leiden die kritisch is op het klakkeloos inzetten van genetische tests kan zich in grote lijnen vinden in het verhaal van Rutgers. Maar tegelijk denkt hij dat er verdere aanscherping mogelijk is: „Naast de 50 procent laag risico patiënten is er ook een deel van de hoog-risicogroep waarbij de test geen meerwaarde heeft, zoals de hormoonongevoelige en HER2-positieve tumoren. Samen met de laagrisicogroep kom je dan inderdaad uit op ongeveer 20 procent van de vrouwen met borstkanker waarbij de MammaPrint kan worden overwogen.”

Tot voor kort werd de MammaPrint ingezet bij de kleinere hormoongevoelige borstkanker, maar met de resultaten van de Mindact kan dat nu beperkt blijven tot een deel van de groep patiënten met een klinisch hoog risico op uitzaaiing. „Hoe groot dat gedeelte precies is, zal nog moeten blijken uit verdere analyse van de Mindact-gegevens”, zegt Smit.

2 Levert de Mindact-studie het hoogste niveau van bewijs, zoals Agendia beweert?

Vriend en vijand zijn het er wel over eens dat de Mindact-studie wetenschappelijk van hoge kwaliteit is geweest. De studie is zorgvuldig opgezet met een groot aantal patiënten die onderling vergeleken konden worden en uitgevoerd door een onafhankelijke onderzoeksorganisatie. Vooraf zijn in overleg met de patiëntengroep Europa Donna strenge criteria afgesproken waaraan de test tenminste moest voldoen om waardevol te zijn. Uit de Mindact blijkt dat de MammaPrint die norm haalt. Afgesproken was dat deelnemers met een klinisch hoog risico maar met een genetisch laag risico zonder chemotherapie na vijf jaar op zijn minst 92 procent ziektevrije overleving moesten hebben. Het kwam uit op 94,7 procent, wat statistisch significant was.

De groep patiënten die klinisch hoog risico waren maar door de MammaPrint als laag risico werden bestempeld en die door loting wel chemo hadden gekregen, hadden een gering niet significant voordeel van 1,5 procent verschil in overleving. Dit toont aan dat bij deze groep chemotherapie geen toegevoegde waarde heeft. Dit zijn in Nederland zo’n 2.500 vrouwen per jaar.

Rutgers: „Vijf jaar uitzaaiingsvrije overleving kan wat mij betreft worden vertaald in algehele overleving op lange termijn; degenen die de pech hebben uitzaaiing te krijgen overlijden daaraan uiteindelijk.”

De grote uitdaging is de vertaling naar de patiënt, zegt Rutgers: „Iedere patiënt is uniek. Wat allemaal bekend is over kansen en risico’s bij borstkanker is statistiek. Maar hoe ga je dat op een enkeling toepassen? Het is een duivels dilemma, je kunt het risico op uitzaaiing met een kwart tot een derde beperken met chemo, maar dan krijg je wel een hoger risico op leukemie en hartschade. Wat is dan op de langere termijn je winst?”

3 Statistici hebben kritiek op de meetmethode. Hoe solide is de MammaPrint opgebouwd?

De oorspronkelijke test van Agendia is ontwikkeld op basis van een vergelijking van het genetisch profiel van slechts 78 borstkankerpatiënten. Statistici vragen zich af of dat wel voldoende is om het te kunnen extrapoleren naar grote groepen patiënten.

Het verweer van onderzoeksdirecteur Laura van ’t Veer van Agendia is simpel: „Dat was aanvankelijk inderdaad een zorg. Maar er zijn intussen wel vijftien validatiestudies gedaan, met de Mindact als ultiem bewijs dat de test klinisch goed werkt. Dat is nog voor geen enkele andere genetische test gedaan.”

Dat statistici artikelen publiceren hoe het beter zou kunnen, vindt Van ’t Veer op zich gerechtvaardigd. „Maar niemand heeft bewezen dat het werkt. Iedereen kan wat roepen. Tot nu toe heeft niemand een betere test weten te ontwikkelen. Een betere test is ook haast niet mogelijk, omdat het verschil zo klein is en de overleving van borstkankerpatiënten al zo goed is. ”

4 Waarom ontstaat er zo’n fel debat over het gebruik van genetische tests in de oncologie?

Sommige artsen hebben het gevoel dat deze tests behoorlijk gepushed worden. Smit: „Wellicht dat hier bedrijfsmatige belangen soms op gespannen voet staan met wat professionals zinvolle zorg vinden. Een relatief dure test, zoals de MammaPrint moet mijns inziens alleen dan worden ingezet als er een duidelijke meerwaarde is voor de patiënt en als die behulpzaam kan zijn in de besluitvorming om af te zien van aanvullende chemotherapie. Het komt voor dat patiënten een test eisen, ook al weten we op voorhand, op basis van de beschikbare informatie, welke uitslag de MammaPrint zal geven. Dat lijkt me niet nuttig.”

Bedrijven hebben fors geïnvesteerd in de ontwikkeling van de test. Agendia heeft er sinds 2003 meer dan 100 miljoen euro in gepompt, maar winst heeft het nog niet opgeleverd. Bovendien is er een hevige concurrentiestrijd gaande met de Amerikaanse tegenhanger Genomic Health die de Oncotype DX-test aanbiedt. Ook met de Oncotype loopt een grote klinische studie, maar de resultaten daarvan worden pas in 2018 verwacht.