Mevrouw, u heeft wel/geen chemo nodig

Er zijn nu eindelijk genetische testen om te beslissen of je na borstkanker nog extra chemotherapie nodig hebt. Maar deze testen bieden schijnexactheid, zeggen veel artsen.

Foto’s David Jay

Het zijn de forse bijwerkingen die chemotherapie zwaar maken voor kankerpatiënten. Ze verliezen hun haar, hebben last van vermoeidheid, misselijkheid en darmproblemen. Ook emotioneel is de behandeling zwaar. Patiënten zijn soms wel een jaar uit de roulatie. De chemokuur is soms een soort preventief medicijn – om na het operatief verwijderen van de tumor en eventueel bestralen mogelijke nog niet zichtbare uitzaaiingen van de tumor aan te pakken. Dat is een behandeling die artsen hun patiënt het liefste willen besparen, maar dan willen ze wel weten of die chemokuur veilig kan worden weggelaten.

En daar schiet de moderne genetica te hulp. Door in de tumor te meten welke genen actief zijn, zou je beter kunnen voorspellen hoe agressief de tumor is en dus of het belangrijk is deze met chemotherapie te bestrijden.

Genetische tests komen pas in beeld als sluitstuk in het onderzoek naar de aard van de borstkanker bij een patiënt

Hier gaat het over borstkanker – bij vrouwen in Nederland de meest voorkomende kankersoort. Op dit gebied zijn er twee zogeheten genprofileringstesten op de Nederlandse markt: de MammaPrint en Oncotype DX. De tests verschillen in ontwerp maar doen hetzelfde: ze identificeren welke borstkankerpatiënten een hoog risico hebben op uitzaaiingen aan de hand van genen die ‘aan’ of juist ‘uit’ staan in de tumor.

Agendia, het bedrijf dat de MammaPrint produceert en dat voortsproot uit het Nederlands Kanker Instituut, ziet de waarde van zijn test nu bevestigd in een groot klinisch onderzoek waarvan de resultaten deze zomer werden gepubliceerd (The New England Journal of Medicine, 25 augustus). „We hebben nu kunnen bewijzen dat het inderdaad klopt dat bij bijna de helft van de patiënten in de hoogrisicogroep op basis van deze test de chemo veilig achterwege kan worden gelaten”, zegt onderzoeksdirecteur Laura van ’t Veer van Agendia.

Aan deze zogeheten MINDACT-studie deden 6.693 vrouwen met borstkanker mee. Ongeveer de helft daarvan werd volgens de gangbare criteria beoordeeld als hoogrisicopatiënt en zou dus aanvullende chemotherapie moeten worden aangeraden. De MammaPrint wees echter bij de helft van deze patiënten uit dat ze genetisch een laag risico hadden op uitzaaiing en dus geen chemotherapie zouden hoeven krijgen. Na vijf jaar bleek dat, binnen de gestelde criteria, inderdaad veilig.

Test is duur

Tot dusver werd de MammaPrint in Nederland alleen aangevraagd bij twijfel of aanvullende chemotherapie zinvol is. Maar volgens Van ’t Veer bewijst de studie nu dat het voor alle patiënten in de klinisch hoog risicogroep nuttig is om zich genetisch te laten testen op het uitzaaiingsrisico. Doorgetrokken naar de gehele Nederlandse populatie zou het gaan om meer dan 2.000 vrouwen per jaar.

Maar sommige artsen, waaronder oncologisch chirurg Gerrit Jan Liefers en patholoog Vincent Smit van het LUMC in Leiden, zijn niet overtuigd. De uitslag van zo’n voorspellende genetische test is slechts voor een beperkte groep van alle borstkankerpatiënten zinvol en de test is duur, 3.000 euro. Daarom moeten artsen zorgvuldig nadenken voordat ze zo’n test inzetten, en ook bekijken of het niet goedkoper kan. Smit stuurde daarover al samen met een aantal collega’s een kritische reactie naar The NEJM, het tijdschrift dat de studieresultaten publiceerde.

„Als we de patiënt een therapie aanbieden waarvan we de uitkomst niet tot in cijfers achter de komma’s weten, vergt dat in eerste instantie een goed gesprek en niet meteen een test”, zegt Liefers. „Sommige patiënten zeggen bij voorbaat al dat ze alles uit de kast willen halen om van hun ziekte af te komen. Better safe than sorry, is hun overtuiging. Ze zouden het zichzelf nooit vergeven als ze het niet doen. Als die beslissing al van meet af aan vaststaat, dan heeft het natuurlijk weinig zin om nog een test uit te voeren.”

Ook zijn collega, patholoog Vincent Smit van het LUMC, heeft zijn bedenkingen: „De MINDACT studie laat ook zien dat deze test bij 60 procent van de vrouwen met borstkanker geen enkele meerwaarde heeft. Kortom, de MammaPrint in de ‘markt’ zetten als nuttig voor iedere vrouw met borstkanker is gewoon onjuist. Daarnaast wordt gesteld dat het achterwege laten van aanvullende chemotherapie veilig zou zijn voor een grote hoogrisicogroep, maar mijns inziens kun je dat niet zomaar concluderen. De groep patiënten met een klinisch ‘hoogrisico’ in de studie was heel heterogeen van samenstelling, en de vraag blijft onbeantwoord of chemotherapie weglaten voor iedere patiënt in deze groep net zo veilig is. Het zou zeer wenselijk zijn om daar meer helderheid over te krijgen.”

Een genetische test kan een schatting van het risico geven, maar absolute zekerheid biedt de uitslag niet. De gemeten activiteit van genen wordt verwerkt in een gevalideerd rekenmodel, waarna de uitslag volgt. Bij de MammaPrint is dat een balkje dat links rood is (hoog risico) en rechts groen (laag risico). Een pijltje erboven geeft aan waar de uitslag van de betreffende patiënt op is uitgekomen.

Volgens de studie zou inderdaad 46 procent van de vrouwen met een hoog risico op terugkeer de chemokuren kunnen uitsparen. Als uitgangspunt was genomen dat onder iedere honderd vrouwen die chemotherapie uitspaarden er acht tussen mochten zitten die toch uitzaaiingen kregen. Met die verhouding zou dat opwegen tegen de bijwerkingen van chemotherapie bij honderd vrouwen. De MINDACT-studie kwam uit op 5,3 op de 100 vrouwen die na vijf jaar uitzaaiing kregen en bleef daarmee binnen de gestelde randvoorwaarde.

„Wel of geen chemo is de insteek van Agendia, maar zo denk ik daar niet over”, zegt ook internist-oncoloog Carolien Schröder van het UMCG in Groningen. „Zwart-wit onderscheid maken tussen vrouwen en een enkele man met borstkanker die baat hebben bij chemotherapie is niet mogelijk met een simpele test. Logisch, want het risico is een continuüm van allerlei biologische factoren die samenspelen. Dat je daarin een harde grens zou kunnen trekken is onzin.”

„De uitslag van de MammaPrint is inderdaad tweeledig: hoog of laag risico”, reageert Van ’t Veer. „Deze inschatting van het risico bevat onzekerheid, maar dat is ook zo bij de klinisch-pathologische beoordeling. De grens tussen hoog en laag risico bij MammaPrint is zo gekozen dat bij laag risico de nabehandeling met chemotherapie geen relevante bijdrage levert aan het voorkomen van uitzaaiing. En wanneer overigens de uitslag van iemand dicht bij die grens ligt, dan vermelden wij dat altijd op het uitslagformulier.”

Genetische tests komen pas in beeld als sluitstuk in het onderzoek naar de aard van de borstkanker bij een patiënt, zegt Schröder. De allerbelangrijkste informatie voor de keuze van de behandeling en de prognose van borstkanker zijn volgens haar de hormoongevoeligheid of herceptingevoeligheid van de tumor. Daarnaast is het onderscheid tussen snel en langzaam delende tumoren belangrijk. Delingssnelheid is de crux voor de gevoeligheid van de tumor voor chemo. Dat zit verwerkt in genexpressieprofielen van Mammaprint en Oncotype die kijken naar de manier waarop de tumorcel zijn groeifactoren aanzet.

„Maar er bestaat ook een eenvoudige kleuring, Ki-67, waarmee je de delingssnelheid kunt beoordelen voor slechts een paar tientjes” zegt Schröder. „We gebruiken het om een voorselectie te maken. Maar ook Ki-67 kent een grijs gebied, zoals alle testen. Als we er daarmee nog niet uitkomen, dan komt de MammaPrint. In de praktijk functioneert deze tweetrapsraket uitstekend. Je moet bij de keuze voor een behandeling altijd je hoofd blijven gebruiken en niet blind varen op de uitslag van een test.”

Bovendien is de weging van het risico en de keuze voor behandeling voor iedere patiënt anders, voert Schröder aan. „Een jonge vrouw met borstkanker zal heel andere afwegingen maken over winst dan bijvoorbeeld een patiënt van boven de 75. Daar liggen de grenzen anders voor, kwaliteit van leven gaat ook tellen, en dan krijg je een heel andere discussie. Je moet als behandelaar die nuances overbrengen in de spreekkamer. Dan kun je eigenlijk niet doen alsof de uitslag zwart-wit is. Doen alsof er dan geen voordeel is van chemotherapie is niet goed.”

Welke van de genprofileringstesten het beste presteert, is op basis van de huidige kennis niet te zeggen. Tussen de set van 21 genen van Oncotype en de 70 van MammaPrint is weinig overlap. „In theorie kunnen de twee testen bij dezelfde patiënt een verschillende uitslag geven”, zegt Smit. „Maar de vraag welke test beter is, vind ik niet zo relevant. Beide testen hebben waarschijnlijk waarde in de dagelijkse praktijk, maar niet als vervanging van het reguliere pathologische onderzoek maar als aanvulling bij een selecte patiëntengroep.”

Smit heeft ook nog vragen bij de robuustheid en zeggingskracht van de genetische tests. „Bij de MINDACT-studie konden ruim 1.100 vrouwen uiteindelijk niet in de analyse worden meegenomen omdat de MammaPrint niet gelukt was. Met dat soort aantallen hoef ik als patholoog niet aan te komen bij mijn kliniek”, zegt hij. „Bovendien zijn tumoren per definitie heterogeen; binnen één tumor kunnen cellen aanzienlijk verschillen. Als patholoog neem je daarom op verschillende plekken een stukje weefsel om de gehele tumor te beoordelen. Je gradeert dan op basis van de slechtste component. Bij de genetische test kijk je slechts op één plek of er genen actief zijn die het risico op uitzaaiing voorspellen. Omdat we weten dat in ruim 20 procent van de borstkankers de ‘graad’ van een biopt anders is dan de uiteindelijke graad van de hele tumor, is goed voorstelbaar dat deze heterogeniteit ook aanwezig is bij de MammaPrint. ”

Van ’t Veer is het daar niet mee eens: „De patholoog telt het aantal delende cellen, maar dat is subjectief. Het is een vervangende parameter om de capaciteit tot uitzaaiing in te schatten, net als de leeftijd van de patiënt dat is. Maar met een gentest zit je veel dichter op de biologie van de tumorcel.”

De meting van een genprofileringstest is heel gevoelig en moet daarom streng gecontroleerd worden op fouten. Dat bleek uit een incident tijdens de MINDACT-studie. Zonder dat Agendia daarvan op de hoogte was gesteld had een van de toeleveranciers de samenstelling van een van de gebruikte chemicaliën gewijzigd. Daardoor belandden 162 patiënten ten onrechte in de groep met een genetisch hoog risico. Na ontdekking kon die fout echter tijdig worden hersteld. Van ’t Veer: „Dat gebeurde in 2009, maar inmiddels zijn onze kwaliteitscontroles zo aangescherpt dat deze fout niet meer kan voorkomen.”

Basispakket

Van ’t Veer noemt het „frustrerend” en „een voorbeeld van ineffectiviteit van de zorg” in Nederland, dat de test nog niet vergoed wordt vanuit het basispakket, „terwijl hij al sinds 2008 wordt genoemd in de behandelrichtlijnen”. Veel verzekeraars vergoeden een MammaPrint of Oncotype intussen wel uit eigen middelen.

Volgens Van ’t Veer wegen de kosten van de test op tegen de uitgespaarde kosten van chemotherapie: „Dat blijkt uit een kosteneffectiviteitsstudie die eerder is gedaan. In Nederland is de winst bescheiden, maar in de VS levert het wel forse besparing op, tot wel 100 miljoen dollar per jaar. Dan gaat het alleen nog maar om kosten binnen de gezondheidszorg, maar daar komt nog de economische winst bij van vrouwen die gewoon kunnen blijven doorwerken. Maar wat ik vooral vind tellen is de hogere kwaliteit van leven van de patiënt, door uitsparen van een zeer belastende chemotherapie.”

Het Zorginstituut Nederland adviseerde in 2010 nog negatief over vergoeding uit algemene middelen. Een woordvoerder zegt dat het Zorginstituut de Mammaprint binnenkort opnieuw gaat beoordelen op het criterium noodzakelijke zorg. Van ’t Veer heeft er vertrouwen in dat er een positief oordeel uit komt, „nu we het bewijs hebben kunnen leveren.”

Ook Schröder is daar voor. „Het zou fijn zijn als de vergoedingsstructuur helder was. Tot nu toe was er bij vrijwel al onze aanvragen van de test gedoe over de vergoeding ervan. Opnemen in het basispakket staat in principe los van de discussie hoe je deze tests inzet. Want het ontslaat behandelaars niet van de plicht kritisch te blijven nadenken. Je zou veel beter kunnen voorsorteren met een test die honderd keer goedkoper is.”