Worden er straks alleen nog perfecte baby’s geboren?

Gen-techniek

Crispr-cas is een nieuwe revolutionaire techniek om snel en precies erfelijke eigenschappen te veranderen. De Nobelprijs lonkt, maar de bedenkers ruziën en ethici vrezen de komst van de perfecte baby.

Foto Istock/bewerking fotodienst NRC

Nooit eerder veranderde een nieuwe laboratoriumtechniek onze wereld zo snel en zo ingrijpend. Het gaat om crispr-cas, een moleculaire methode om snel genen uit te schakelen of nieuwe genen te introduceren in allerlei levende wezens. In bacteriën, in planten, in dieren en, ja, in mensen. Twee ontdekkers worden genoemd voor een Nobelprijs die volgende week bekend wordt gemaakt. Maar vorig jaar waren twee andere crispr-ontdekkers kandidaat en die kregen hem niet. De ontdekkers ruziën over wie de eerste was en het Nobelprijs-comité houdt niet van dit soort conflicten.

Genetische manipulatie bestaat al decennia maar crispr maakt gentherapie ineens makkelijk en precies. Daardoor laait de discussie op over het uitbannen van erfelijke ziekten, door het genetisch veranderen van embryo’s. Zal dat onze afkeer vergroten van mensen met een handicap? Dat moeten ethici en politici zich opnieuw indringend afvragen. In het kielzog daarvan klinkt meteen de kreet ‘designerbaby’s’ – het introduceren van gewenste eigenschappen die geen mens heeft, of die vrij zeldzaam zijn in mensen. Zoals heel goed darten. Of vreselijk intelligent zijn.

Daarnaast verhevigt het debat over genetisch gemanipuleerde dieren en gewassen (GMO’s). Aan een plant of dier dat met crispr blijvend is veranderd kan achteraf, in het DNA, niet meer te zien zijn dat ermee is gemanipuleerd. De DNA-technieken die tot nu toe werden gebruikt laten wel hun sporen achter. Controle wordt dan moeilijk.

Bekijk hier hoe crispr-cas werkt

De eerste met crispr veranderde menselijke embryo’s leefden in China. Chinese onderzoekers publiceerden er in mei 2015 (in Protein Cell) over. Ze probeerden die embryo’s blijvend te veranderen. Dat lukte slecht. Niettemin was hun artikel een wetenschappelijke doorbraak. Dat artikel verscheen verrassend genoeg niet in een van de bladen die doorgaans tuk zijn op aandachttrekkende hoogstandjes zoals Nature of Science. „Beide redacties kregen het artikel aangeboden, maar weigerden publicatie vanwege ethische bezwaren”, vertelde ethicus Annelien Bredenoord van de Universiteit Utrecht. Ze gaf een lezing tijdens een KNAW-symposium over gene-editing met crispr, vorige maand in Amsterdam. „Ik vind het jammer dat Science of Nature het niet publiceerden. Daarmee is het onderzoek toch als een beetje verdacht weggezet.”

Canquan Zhou en Junjiu Huang en hun team van de Suna Yat-sen universiteit in Guangzhou team hadden toestemming van hun medisch-ethische commissie. Ze gebruikten ivf-embryo’s waarbij tijdens de bevruchting iets fout was gegaan. Die embryo’s gaan in de natuur bijna altijd in een miskraam verloren.

Het Chinese experiment leidde tot een snel georganiseerde internationale conferentie over genveranderingen bij de mens. Bredenoord was er, begin december 2015 in Washington, als voorzitter van een van de symposia prominent aanwezig.

011016wet_crispr2

In de maanden voor die conferentie riepen sommige westerse onderzoekers op om het crispr-onderzoek aan menselijke embryo’s voorlopig te stoppen. Zo’n vrijwillig moratorium op genetisch onderzoek, op initiatief van onderzoekers, bestond eerder. Dat was in 1974, na de ontdekking van de recombinant-DNA-technologie. Toen ontstond de mogelijkheid om genen van de ene naar de andere bacteriesoort over te zetten. Later werd dat uitgebreid naar planten en dieren. Die techniek is de basis voor alle huidige GMO’s. Een groep van ruim 100 onderzoekers stelde in 1975 zelf regels voor om veilig met de nieuwe techniek te werken. Een jaar later waren er in de meeste landen officiële overheidsrichtlijnen of wetten en werd het moratorium opgeheven. In december 2015 draaide het in Washington niet uit op een moratorium. De conclusie was: voorzichtig verder.

Crispr is ook een recombinant-DNA-techniek. En een geschenk van de natuur. Alle bacteriën en archaea hebben crispr-systemen om zich te beschermen tegen virusinfecties. Crispr is een afweersysteem dat DNA van indringers tot in detail herkent en vervolgens kapot knipt. Dat afweersysteem, waarschijnlijk miljarden jaren oud, is pas 13 jaar geleden ontdekt. Het bestaat niet in planten- en dierencellen.

Een paar jaar later, al in het huidige decennium, realiseerden onderzoekers zich: dit systeem kunnen we aanpassen en gebruiken om genen te knippen en plakken waar wij dat willen – om DNA te recombineren. De volgende stap was: het kan niet alleen in bacteriën, maar ook in planten, dieren en mensen.

Crispr kan wat oude recombinant-DNA-methoden niet konden: tot op de base nauwkeurig, temidden van drie miljard andere basen een gen uitschakelen, of vervangen door een ander gen. En met één behandeling zou je ook tien genen kunnen uitschakelen. Of veranderen. Aandoeningen of eigenschappen die door meer genen worden bepaald (kanker, hartziekten, intelligentie, lengte, oogkleur) kun je veranderen, zodra je weet welke genen je moet hebben.

Fantastisch nauwkeurig

En crispr is goedkoop en snel. Er zijn andere moderne technieken, bijna net zo doelgericht, maar die zijn duur, vereisen ingewikkelde eiwitsyntheseapparatuur en de laboranten zijn 3 maanden aan het werk voor één blijvende verandering, in plaats van 1 à 2 weken die voor een crispr-manipulatie nodig is.

Die fantastische nauwkeurigheid van crispr is nog theorie. De praktijk is weerbarstiger. In werkelijkheid werden tijdens de eerste experimenten onbedoeld ook andere genen uitgeschakeld. Of nieuwe genen werden op onbedoelde plaatsen in het DNA geplaatst. In het jargon heten die de off-target-effecten. In hoog tempo worden de crispr-cas-systemen nu bijgevijld en preciezer gemaakt.

In China, het Verenigd Koninkrijk en Zweden heeft de overheid toestemming gegeven voor crispr-ingrepen op menselijke embryo’s. Niet om er kinderen uit te laten groeien. De embryo’s zullen niet ouder worden dan 14 dagen. In Nederland verbiedt de embryowet voorlopig zulke experimenten.

Een week na de ethiekconferentie in Washington, begin december 2015, werden in Stockholm de Nobelprijzen van 2015 overhandigd. Níet aan de mensen die in 2012 lieten zien hoe ze crispr-cas gebruikten als recombinant-DNA-techniek. Dat was wel een verrassing. Vooraf waren Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna torenhoog favoriet. Twee vrouwen van middelbare leeftijd – het zou prachtig zijn geweest voor het aanzien van de Nobelprijs die langzamerhand bekend staat als een prijs voor oude blanke mannen die 30 jaar geleden hun prijswinnende eureka-moment hadden.

Maar Charpentier en Doudna (namens hen de universiteit van Berkeley) zijn al twee jaar in een steeds hoger oplopende patentstrijd verwikkeld met collega-onderzoeker Feng Zhang van het Broad Institute, een gezamenlijk instituut van Harvard en MIT.

Behalve strijd over octrooien heeft crispr ook een slag rond genetisch gemanipuleerde organismen (GMO’s) veroorzaakt. Met crispr kunnen planten en dieren worden gemaakt waaraan achteraf niet te zien is dat een GMO-techniek is toegepast, maar GMO’s zijn in de EU gedefinieerd door de gebruikte techniek. Dan zou een met crispr veranderde plant of dier altijd een GMO zijn – en dus strikt gereguleerd in de EU. Plantenveredelaars en veefokkers vinden dat de definitie moet veranderen. Dat het resultaat telt, niet de gebruikte techniek. Dan zouden veel micro-organismen, planten en dieren die met crispr zijn veranderd niet onder de GMO-wetgeving vallen. Bijvoorbeeld als er een genetische verandering is aangebracht die bij sommige individuen van die soort al bestaat, zoals koeien zonder hoorns.

Koeien zonder hoorns

Er zijn vleeskoeienrassen waar een deel van de dieren hoornloos wordt geboren. De genmutatie waardoor hoorns niet groeien is bekend. Bij melkkoeien is die mutatie erg zeldzaam. Melkveehouders zagen de hoorns van hun jonge melkkoeien vaak af. De boeren hebben geen zin in een pijnlijke kopstoot, maar het zagen is niet leuk voor de koe. Dat hoornloze gen is wel in te kruisen, maar gaat jarenlang ten koste van de melkproductie. Zulke koeien wil de melkveehouder niet, dus hij blijft hoorns zagen.

Martien Groenen, hoogleraar diergenetica aan de Wageningen Universiteit gaf dat voorbeeld op het KNAW-symposium over crispr. Groenen heeft er aan gerekend met computermodellen en liet zien dat bij inkruisen de hoornloze nakomeling-koeien jarenlang minder melk geven, terwijl het hoornloze gen uiteindelijk niet stabiel in de melkveepopulatie vast komt te liggen. Er worden nog steeds koeien geboren die hoorns krijgen.

Met crispr is de klus geklaard, liet de simulatie van Groenen zien, als je 20 jaar lang in iedere generatie de 200 embryo’s van de beste melkkoeien voorziet van het hoornloze gen. „En verder blijven selecteren op melkopbrengst en ziekteresistentie”, zei Groenen. Het is even werk, maar de melkopbrengst blijft gelijk en het resultaat is goed voor het dierenwelzijn.

De biotechnologen op het KNAW-symposium hadden nog wel meer maatschappelijk aantrekkelijke voorbeelden die GMO’s acceptabeler kunnen maken. Varkens die de genetische resistentie tegen Afrikaanse varkenspest van het Afrikaanse wrattenzwijn krijgen, bijvoorbeeld.

En onderzoekers van Berkeley schakelden een gen (DMR6) uit in de tomatenplant, waarna die in teeltomstandigheden nog even goed groeide, maar resistent was tegen meeldauw en een paar andere plantenziekten. „Het lijkt me dat ook biologische boeren dat gen graag uitgeschakeld willen hebben in hun planten”, zei plantenfysioloog Sjef Smeekens op het KNAW-symposium.

Smeekens ontpopte zich als verklaard voorstander van herdefinitie van genetisch gemodificeerde organismen. „Als de crispr-techniek onder de GMO-wetten blijft vallen is het gebruik alleen haalbaar voor de grote multinationals”, zei hij. „Maar als de crispr-technologie niet onder GMO-wetten valt, kan ook het midden- en kleinbedrijf er gebruik van maken, zoals de Nederlandse zaadveredelingsbedrijven.”